阿司匹林联合低分子肝素不同治疗时长对产科抗磷脂综合征妊娠结局的影响

路艳辉 李娜 马卓

抗磷脂综合征是一种获得性易栓症,诱发因素为体内多种抗磷脂成分结合磷脂结合蛋白,极易引发病理妊娠。如果其主要特征为病理妊娠,那么其就为产科抗磷脂综合征[1]。胎盘在血管血栓形成后缺乏良好的功能,有重度子痫前期、胎儿窘迫、胎儿生长受限发生,严重的情况下还会有死胎发生[2]。近年来,国内外学者不断深入研究了产科抗磷脂综合征的围产期抗凝治疗[3],但是笔者所见较少有研究报道小剂量阿司匹林与低分子肝素的用药时长。本文分析我院产科抗磷脂综合征患者100例的临床资料,研究产科抗磷脂综合征治疗中低分子肝素联合阿司匹林治疗时长对妊娠结局的影响,结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取2020年2月至2021年2月我院产科收治的抗磷脂综合征患者100例,依据阿司匹林联合低分子肝素治疗时长分为孕早期(孕14周前)至整个妊娠期用药组(全程用药组)、孕中期(孕14周后)至整个妊娠期用药或中途停药组(部分用药组),每组50例。全程用药组:年龄21～36岁,平均年龄(28.63±4.23)岁;孕次:1～3次29例,4～6次21例。部分用药组:年龄22～37岁,平均年龄(28.96±4.16)岁;孕次:1～3次30例,4～6次20例;2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 n=50,例(%)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①均具有正常的染色体;②均符合抗磷脂综合征的诊断标准[4];③抗磷脂抗体均阳性;④均具有良好的依从性。

1.2.2 排除标准:①严重感染;②有生殖系统疾病;③有内分泌疾病;④合并严重原发性疾病。

1.3 方法 患者口服50～100 mg/d阿司匹林(石药集团欧意药业),妊娠期间依据患者体重、出血情况对剂量进行调整,并给予患者皮下注射100 U/kg或4 100～8 500 U/d低分子肝素(深圳赛保尔生物药业),1～2次/d。用药期间对过敏反应发生情况、D-二聚体、凝血功能、血小板聚集率、肝肾功能、血常规进行监测,必要情况下,如合并系统性红斑狼疮等,在妊娠早期开始或继续口服5～10 mg/d小剂量泼尼松(浙江仙琚制药)或400 mg/d羟氯喹(上海上药中西药业)。

1.4 观察指标 (1)抗磷脂抗体转阴情况;(2)抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平、血钙浓度、血浆粘度;(3)心理状态、生活质量:分别采用汉密尔顿焦虑和抑郁自评量表[5]、简易生活质量量表[6],总分均0～100分,分别表示无～严重、低～高;(4)妊娠结局:包括早产、足月分娩、胎儿丢失情况、胎儿丢失孕周、分娩孕周、分娩出血量、分娩方式、胃肠道反应、血小板减少、重度子痫前期、胎儿宫内生长受限、新生儿性别、5 min Apgar评分、出生体重。

2 结果

2.1 2组患者抗磷脂抗体转阴情况比较 2组患者治疗10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗体转阴率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组抗磷脂抗体转阴情况比较n=50, 例(%)

2.2 2组患者TRACP水平、血钙浓度、血浆粘度、心理状态、生活质量比较 用药前,2组患者的TRACP水平、血钙浓度、血浆粘度、焦虑评分、抑郁评分、生活质量评分差异无统计学意义(P>0.05);用药后,2组患者的TRACP水平、血钙浓度、生活质量评分均高于用药前(P<0.05),血浆粘度、焦虑评分、抑郁评分均低于用药前(P<0.05);全程用药组患者的TRACP水平、血钙浓度、血浆粘度、焦虑评分、抑郁评分均低于部分用药组(P<0.05),生活质量评分高于部分用药组(P<0.05)。见表3、4。

表3 2组患者TRACP水平、血钙浓度、血浆粘度比较

表4 2组患者心理状态、生活质量比较 n=50,分,

2.3 2组患者妊娠结局比较 全程用药组患者的早产率、胎儿丢失率均低于部分用药组,足月分娩率高于部分用药组(P<0.05),胎儿丢失孕周小于部分用药组(P<0.05),分娩孕周大于部分用药组(P<0.05),分娩出血量少于部分用药组(P<0.05),阴道分娩率30.00%高于部分用药组,剖宫产率低于半部分用药组(P<0.05),并发症发生率低于部分用药组(P<0.05),出生体重高于部分用药组(P<0.05),但2组新生儿性别比和5 min Apgar评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者妊娠结局比较 n=50,例(%)

3 讨论

抗磷脂综合征极易引发妊娠不良结局,如果没有得到有效治疗,那么就会有>90%的胎儿丢失率[7]。抗磷脂综合征引发不良妊娠结局的机制为绒毛板微血栓形成于母-胎界面,进而造成胎盘功能不良、胎儿生长受限、复发流产等,严重的情况下还会造成死胎[8]。现阶段,临床普遍认为,抗凝与抗血小板治疗是习惯流产伴抗磷脂综合征患者的核心治疗措施,同时也最为有效[9]。阿司匹林能够将血小板中血栓塞生成减少,对血小板聚集进行抑制,对血栓形成进行抵抗,对前列腺素合成酶活性进行抑制,对血管痉挛进行缓解,将子宫动脉阻力降低,对胎盘血供进行改善等[10]。低分子肝素能够将抗血栓形成、抗凝作用发挥出来,对母-胎界面免疫进行调节,并对滋养细胞生物学功能进行调节[11]。在产科抗磷脂综合征治疗中,低分子肝素联合阿司匹林治疗得到了广泛应用,但是目前,临床还没有统一其用药时机与时长,由于积极治疗经典抗磷脂综合征后,发生不良妊娠结局的患者仍然占总数的20%～30%,而未积极治疗的经典抗磷脂综合征孕妇也可成功分娩,因此临床仍然缺乏统一的治疗决策,有学者认为过早开始用药可能会过度治疗[12]。有研究表明,早孕开始到整个妊娠期应用低分子肝素与阿司匹林能够在极大程度上对抗磷脂综合征女性的妊娠结局进行改善[13]。

在抗磷脂综合征患者病理妊娠发生的影响因素中,抗β-2GPI抗体、aCL抗体、LA抗体同时阳性、合并系统性红斑狼疮等其他结缔组织病、既往明确有病理妊娠史是高危因素。血栓风险随着ALPs阳性种类的增多而增大。有研究表明,孕后低分子肝素联合阿司匹林治疗较单独阿司匹林治疗更难将妊娠失败率降低,幅度达到27%[14]。有学者认为,妊娠期高血压疾病和自身免疫性疾病相关指标阳性密切相关[15]。有研究表明,小剂量阿司匹林治疗能够在极大程度上将有子痫前期高风险孕妇的子痫前期发病率降低,同时建议开始治疗时间最晚不超过妊娠16周,16周后治疗数据显示,其无法将妊娠期高血压疾病的发生风险降低[10]。中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组也建议,条件允许的情况下,医院应该建议妊娠期高血压疾病女性对自身免疫性疾病相关指标进行检查。同时,还应该应用阿司匹林预防性治疗一些高风险人群,并多学科管理,给予评估与治疗基础疾病以充分重视,从而将最佳的妊娠结局获取过来。

即使积极治疗抗磷脂综合征孕妇,孕妇仍然会出现一定的妊娠失败率。为了将孕妇的妊娠成功率提升,几乎所有策略均以标准治疗方案为基础将治疗升级,包括血浆置换、他汀类药物、泼尼松龙等药物。本研究结果表明,2组患者治疗10 d、20 d、30 d后的抗磷脂抗体转阴率之间的差异均不显著(P>0.05)。全程用药组患者的TRACP水平、血钙浓度、血浆粘度、焦虑评分、抑郁评分均低于部分用药组(P<0.05),生活质量评分高于部分用药组(P<0.05)。全程用药组患者的早产率、胎儿丢失率均低于部分用药组,足月分娩率高于部分用药组,胎儿丢失孕周小于部分用药组,分娩孕周大于部分用药组,分娩出血量少于部分用药组,阴道分娩率高于部分用药组,剖宫产率低于半部分用药组,并发症发生率低于部分用药组,出生体重高于部分用药组,差异均有统计学意义(P<0.05);原因为本研究在治疗过程中,将小剂量泼尼松或羟氯喹添加其中治疗明确有免疫疾病患者,从而有效提升患者妊娠活产率。由于治疗策略均以标准治疗为基础增加,因此可能可以在备孕期间就开始治疗抗磷脂综合征患者,有效补充与完善标准治疗方案,包括给予抗磷脂综合征标准外的临床表现以充分关注,其和产科不良结局相关,也说明产科抗磷脂综合征具有不确定性、特殊性,因此妊娠期应该个体化治疗抗磷脂综合征女性。

综上所述,产科抗磷脂综合征治疗中低分子肝素联合阿司匹林全程用药较部分用药更能对患者的妊娠结局进行改善,值得推广。