Haim-Munk综合征的研究进展

董丹丹, 徐永慧, 林玉凤, 陈佳玲, 王倩, 黄亮梅, 史建强

1.广东医科大学附属医院,广东 湛江 524000; 2.北京大学深圳医院,广东 深圳 518036

Haim-Munk 综合征(Haim-Munk syndrome,HMS)是一种与组织蛋白酶C(Cathepsin C,CTSC)基因突变相关,以掌跖角化过度、严重的早发性牙周炎、蜘蛛脚样指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎缩性变化等为临床特征的常染色体隐性遗传病[1],由Haim-Munk 于1965年在印度科钦首次报道[2]。此病罕见,发病率仅为百万分之一,无性别差异[3]。研究表明该疾病与父母近亲结婚关系密切[4],患者多在幼年时期发病,并且随着疾病的进展,致畸、致残率也随之升高。目前相关文献较少且多为病案报道,对其病因及发病机制的研究更少。患者经常被漏诊、误诊,并且存在疗效不佳等问题。本文对HMS的发病机制、临床表现、组织病理学和免疫组织化学、诊断和鉴别诊断、治疗与预后进行综述,以便为临床诊治提供参考。

1 发病机制

1.1 遗传因素

目前CTSC基因已被定位到人类染色体11q14.1-q14.3[5]。全球范围内文献已报道的位于CTSC基因的致病突变点共有117个,主要分布在第7外显子上,以错义突变为主,但无明显基因突变热点[6]。在所有HMS病例中,CTSC均为纯合的基因突变,杂合或者野生型基因突变均未见发病[4],且基因突变类型与疾病严重程度无关[6]。研究表明基因表观修饰遗传因子在HMS中具有重要临床意义,在阐明基因型与表型的相关性以及疾病预后方面具有很大潜力[7]。

1.2 免疫因素

CTSC又称二肽基肽酶Ⅰ,是一种重要的溶酶体半胱氨酸蛋白酶,参与中性粒细胞相关的炎症和免疫调节过程,与中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的成熟相关[8]。CTSC含有的N-末端二肽非活性酶原保持非活性构象,可以防止过早被激活,避免对细胞产生潜在毒性[9]。一旦去除N-末端二肽,CTSC构象发生变化,酶原被激活转化为活性蛋白酶,未被抑制的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶在病理情况下会引起组织损伤并促进炎症反应[10]。CTSC还是激活颗粒酶A和B、组织蛋白酶G、中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和糜蛋白酶所必需的蛋白酶,在免疫系统中发挥重要作用[11]。

研究表明多数蛋白酶有助于皮肤分化及完整性,其中可能包括角质形成细胞所表达的组织蛋白酶[12],有学者猜测CTSC可能具有组织蛋白酶B和L的类似功能,不仅能够降解丝聚蛋白,参与角化细胞膜的形成,调节角质层脱落,而且还有促进末端角质细胞脱落的可能性[13]。现已有证据表明CTSC基因突变在皮肤异常分化及屏障功能的破坏中起到重要作用[14]。HMS患者CTSC基因突变,一方面使中性粒细胞相关蛋白酶的活性和趋化能力的降低,导致不能完全清除牙周病原体,从而发生牙周组织的局部破坏及慢性炎症[15];另一方面使上皮细胞处于过度增殖状态,影响牙龈和牙齿之间的粘附,导致对抗病原体的机械屏障丧失,继而引起患者牙龈炎和牙齿脱落[16]。除了在皮肤和牙龈上皮中表达外,CTSC还大量存在于破骨细胞中[17]。破骨细胞属于多核巨细胞,不仅在骨吸收、骨建模和骨重塑中发挥重要作用,在关节炎性骨损伤的发病机制中也起关键作用,有学者推测HMS的破坏性关节炎可能是由于特异性CTSC基因突变导致破骨细胞活性异常增加的结果,当破骨细胞与滑膜巨噬细胞、成纤维细胞等其他类型细胞之间的协同作用遭到破环可能也会导致关节炎性骨损伤[18-19]。

总之,CTSC基因突变一方面通过调节免疫反应,引起严重的早发性牙周炎及掌跖角化过度,另一方面导致破骨细胞活性异常增加,与其他类型细胞协同作用增强,因此导致蜘蛛脚样、指肢端骨溶解、扁平足等临床表现。研究显示HMS不仅与遗传、免疫等因素相关,还与个人病史、宿主免疫应答、个人口腔卫生、环境因素等因素关系密切,这些都会影响HMS的发生及严重程度[6]。

2 临床表现

除掌跖角化过度、严重的早发性牙周炎等主要临床特征外,HMS通常还具有蜘蛛脚样指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎缩变形等特征性的临床表现[20]。

多数患者幼年时即出现弥漫性或局灶性角化过度症状,常延伸至手足背、脚踝、肘部和膝盖等部位,严重时甚至出现反复皮肤感染[19]。掌跖角化过度加剧可出现裂隙,疼痛明显,且随着关节活动范围的限制,出现进行性疼痛和功能障碍,导致掌跖部位永久性屈曲挛缩畸形,甚至功能丧失[17]。患者的口腔病变以侵袭性牙周炎为主要临床特征,表现为乳牙过早脱落、牙槽骨破坏、深牙周袋形成以及牙周脓肿、口臭、牙龈肿胀、咀嚼疼痛和进食困难等症状,通常抗炎治疗无效[21]。有报道称HMS可有抑郁症、精神病、癫痫和障碍型脱髓鞘等精神和神经病学表现[15]。

3 组织病理和免疫组织特点

HMS的皮损组织病理学主要表现为明显的表皮角化过度、棘层肥厚,部分还可见血管周围的炎性细胞浸润等非特异性改变[9]。由于CTSC基因突变的病理改变表现为蛋白功能丧失,导致酶失活,因此CTSC在HMS患者皮损中的免疫表达呈阴性或弱阳性,而在正常皮损中呈阳性表达[3]。牙周组织表现为牙龈上皮角化过度或角化不全,棘层、颗粒层增厚及严重的上皮下结缔组织内血管周围炎性细胞浸润,以浆细胞浸润为主,伴有大量胶原纤维的破坏[22]。

4 诊断和鉴别诊断

HMS需与掌跖角化-牙周破坏综合征(Papillon-Lefèvre syndrome,PLS)、低碱性磷酸酶症(hypophosphatasia,HPP)和毛发红糠疹(pityriasis rubra pilaris,PRP)等疾病鉴别。PLS是一种罕见的常染色体隐性遗传病。有学者研究证明PLS和HMS是CTSC等位基因变体[23],PLS除了具有掌跖角化及快速进展的牙周破坏临床表现外,常伴有听力丧失、硬脑膜钙化、智力减退等症状[24],但导致两种疾病临床表现差异的确切原因尚不清楚。 HPP是一种罕见的代谢性疾病,主要致病机制是肝/骨/肾型碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,liver/bone/kidney, ALPL)基因突变导致不同程度的酶缺失,临床表现为掌跖角化和进展性牙周炎,患者ALPL的缺失可作为两者鉴别诊断的依据[22]。PRP是一种特发性、丘疹鳞屑炎症性皮肤病,其特征是表皮角化过度、滤泡性丘疹、橙红色的鳞屑性斑块和特征性的皮岛[25],通常不伴有牙周炎,垂直和水平方向交替的角化过度和角化不全形成棋盘模式的组织病理改变被认为是与HMS鉴别的重要依据[26]。

5 治疗与预后

角化性皮肤病和侵袭性牙周炎的传统治疗方式主要是口服维甲酸类药物,如阿维A酸、依曲替酯和异维A酸,但长期使用会导致肝功能异常、骨质疏松、骨骺线过早闭合等药物不良反应,特别是对处于生长发育期的儿童,应注意药物剂量,密切监测[27]。局部使用润肤剂或者使用含水杨酸、尿素在内的角膜溶解剂也有一定效果[28]。牙周病治疗方面,如果治疗及时,可以通过洁牙和牙根治疗的形式实施保守治疗。治疗流程主要包括：联合使用抗生素阿莫西林和甲硝唑,0.2%葡萄糖酸氯己定漱口,并且对患者进行正确的口腔卫生教育,每月组织一次随访,对患者口腔情况进行监测。上述治疗无效时,需拔除乳牙。当乳牙丢失时,需要用假体替换,恢复功能和美观。恒牙的治疗较为复杂,除参照上述治疗外,还需采取局部清创术等方式改善炎症状态。当牙齿活动度升高且牙周脓肿复发时,需拔除牙齿[29]。除了皮肤及口腔治疗外,在疾病后期患者掌跖关节可出现永久性屈曲挛缩畸形,滑膜切除术可以帮助患者减轻关节炎破坏相关炎症,但术后常导致永久性残疾[30]。因此,皮肤科、口腔科、关节外科和儿科等多学科整体治疗及护理对于HMS患者预后非常重要[31]。

6 结语与展望

HMS是一种罕见的常染色体隐性遗传病,具有掌跖角化过度、严重的早发性牙周炎、蜘蛛脚样指、肢端骨溶解、扁平足和指甲萎缩变形等特征性临床表现,发病年龄低且预后较差,严重影响患者的身心健康及生活质量。由于其病因及发病机制尚不完全清楚,因此需要对该疾病的病因和发病机制进行更深入的探索,增加对该疾病的认识,避免出现漏诊、误诊等问题。治疗方面,尚无特别有效的方法,需要研发更加有效的治疗方法和药物,提升治疗效果,改善患者生活质量。