温敏型水凝胶在区域神经阻滞中的研究进展

郭 颖，张兴裕，顾育萌，刘铁成

（吉林大学第二医院麻醉科，长春 130041）

为了延长单次注射局部麻醉药制剂的作用时间，将临床上常见水溶性局麻药制成疏水的碱性制剂包载于可注射的、生物可降解的生物材料载体中，实现局麻药的缓慢释放，从而延长药物的有效作用时间，同时降低由于药物短时间大量吸收入血造成的心脏毒性和中枢神经系统毒性。目前，常见的应用于延长局麻药作用时效的生物材料载体主要有脂质体，疏水性聚合物颗粒如聚（乳酸-甘醇酸）微球，黏性可注射及固体聚合物如聚（癸二酸-聚-蓖麻油酸）以及其他天然的、合成的生物材料。现就这些生物材料的降解时间、作用原理及应用局限性予以总结归纳，对不同材料的化学特性、所包载的药物剂量等进行论述。

1 局麻药－生物可降解材料复合制剂

1.1 脂质体

脂质体是由具有亲水头部和疏水的碳氢化合物尾部的两亲性脂质分子组成。是双层结构的密闭的囊状结构，大小从 0.02 ～40 μm 不等。磷脂是最常见的组成成分。脂质体大致分为以下三种：多室脂质体（multilamellar vesicles，MLV），小单室脂质体（small unilamellar vesicles，SUV）和大单室脂质体（large unilamellar vesicles，LUV）。脂溶性的药物可以直接融入脂质双层结构，而每个脂质体又可以包含一个或多个脂质双层结构。水溶性的药物可以包载于脂质双层中间的亲水区域。脂质双层的渗透性随着其结构和理化性质的不同而不同，通过在合成的过程调整脂质体的尺寸和组成可以实现对脂质体药效动力学的调控。JOSEPH DASTA 等[1]证明与盐酸布比卡因相比，布比卡因脂质体的平均累积疼痛评分显著降低。布比卡因脂质体从使用研究药物到首次使用阿片类药物的中位时间显著延长。有研究显示，脂质体的代谢产物具有神经毒性。而且，无法控制的药物泄漏将会导致脂质体的整体崩解，具体机制可能与卵磷脂氧化有关。此外，未修饰的脂质体仍存有一定的局限性，如稳定性差、药物泄漏早、停留时间短等[2]。

1.2 脂质球

脂质球是一种由三酰甘油或脂肪酸衍生物作为疏水脂质核心，外包单层磷脂的稳定结构。最初的脂质球由于尺寸的问题难以植入，并因此限制了其临床应用；但是，包载于其中的布比卡因实现了缓慢释放及临床作用时间显著的延长的效果。最近新研制出一种新型的纳米级的脂质球，不容易成胶并且十分适合注射。目前，尚没有关于体内应用这种可注射的布比卡因脂质球制剂的报道[3]。

1.3 PLGA 微球及纳米球

目前，应用最多的微米级和纳米级药物载体当属微球和纳米球。这种微球和纳米球通常是由聚乳酸、聚乙醇酸等构成的生物可降解的合成疏水材料。微球可以在置入处存留很长时间，可以保证所包裹的药物以缓慢的速率释放，可以称得上是近乎完美的药物载体，这种特性也使得局麻药药效时间的延长成为可能[4]。KOHANE 等[5]证明直径 60 μm 的聚合物颗粒在注射部位存留了 8 周。然而，其中较小的微球在 2 周后就消散了，微球也存在着一定的局限性。当应用低分子质量的聚（乳酸-乙醇酸）时，微球会融合到一起，通过增大分子质量来解决上述问题，在消除微球融合的同时增加其稳定性。以微球形式给药的药物，除了有靶向作用外，还有明显的控释作用，所以一些半衰期短、生物利用度低的药物也可以制成微球。余媛等[6]以聚乳酸包裹了局麻药盐酸布比卡因以降低其由于快速释放所带来的毒副作用并延长麻醉作用时间。

1.4 水凝胶

水凝胶是一种通过物理或者化学交联的、遇水膨胀的三维立体网络结构。环境敏感水凝胶可以对类似于温度、pH、酶促反应等做出反应的智能水凝胶。最常用的包载局麻药的水凝胶为温度敏感型水凝胶，绝大多数的温敏型水凝胶在室温下为液体状态，在更高的温度下（譬如体温）即可转变为胶体状态[7]。FOLEY 等[8]通过将罗哌卡因与地塞米松包载于壳聚糖水凝胶中，实现延长坐骨神经阻滞时间至 48 h。水凝胶与其他生物材料组成的复合药物载体在延长药物作用时间方面也表现出了绝对优势。YIN 等尝试用水凝胶-纳米颗粒复合载体系统来实现利多卡因这类疏水性药物的缓慢释放。ESTEBE等[9]通过将包载有布比卡因的微球置于水凝胶中实现延长镇痛时间 5 h 左右，并且没有观察到显著的痛觉过敏和局部炎症反应。

2 局麻药辅助用药

为了获得更为理想的局麻药特性，许多局麻药辅助用药被用来延长局麻药的有效作用时间，减缓局麻药在注射局部的吸收从而降低系统毒性的发生等。这些辅助用药的作用机制各异，在此主要对常见的局麻药辅助用药进行归纳总结。

2.1 α2 受体激动剂

α2受体激动剂可乐定常常被用来延长局麻药作用时间。承鸾轩等[10]对10 种佐剂进行了安慰剂对照和活性随机对照试验的网络荟萃分析，发现可乐定作为延长周围神经阻滞持续时间的佐剂提供了证据。添加可乐定后，低血压的发生率明显上升。关于可乐定鞘内注射的最佳剂量尚无明确标准，但发现当可乐定的剂量在 15 ～150 μg 内变化时，其相关的感觉阻滞恢复时间具有一定的线性相关。可乐定所带来的阻滞时效的延长是否能够带来广泛的临床收益尚待商榷，因此未来的工作应着重关注鞘内注射可乐定与局麻药配伍是否真的优于大剂量局麻药。应用可乐定作为外周神经阻滞的辅助药物尚没有全面的综合论述[11]。目前的临床经验显示可乐定似乎对球周阻滞、单次腋路臂丛阻滞或者是与甲哌卡因、利多卡因等中效局麻药配伍使用时更为有效。将可乐定与更为长效的局麻药（譬如布比卡因）合用时，感觉阻滞并未得到显著的延长。可乐定的这种局麻药辅助作用到底是作用于局部还是全身，机制尚不明确。当剂量＜150 μg 时，仍有发生低血压、心动过缓、口干以及镇静等副作用的可能性。右美托咪定是具有高度选择性的α2-受体激动剂，与可乐定相比，右美托咪定对 α2受体的特异性高8 倍[12]。一项关于鞘内注射右美托咪定和蛛网膜下腔内注射可乐定在接受经尿道手术的患者中作用效果比较的研究显示，右美托咪定无论在延长感觉阻滞时间亦或是术后镇痛时间方面都未显示出明显的优势[13]。把右美托咪定与局麻药配伍使用似乎并不能延长神经阻滞效果[14]。未来的工作应着重研究右美托咪定是否会产生与可乐定在兔子硬膜外给药时类似的神经毒性作用。

2.2 肾上腺素

由于肾上腺素所具有的收缩血管作用能够减慢药物从局部流逝的速度，已经与局麻药配伍使用长达一个世纪。理论上讲，肾上腺素能够延长局麻药的作用时间，其血管收缩特性具有降低全身毒性的好处，可以安全地给予更大剂量的局部麻醉药[15]。

硬膜外应用肾上腺素的剂量范围是 1.66 ～5 μg·mL-1。施行胸段硬膜外阻滞时，局麻药和芬太尼的混合液中加入肾上腺素在提高镇痛效果的同时并未有副作用的增加[16]。而在腰段硬膜外阻滞时则存在争议，推测镇痛效果差异可能是由于腰段置硬膜外导管的位置远离脊髓背根神经节的前角细胞，从而削弱了由于 α2肾上腺素受体激动所增强的镇痛效果。在进行腰麻或腰-硬联合麻醉时应用肾上腺素腔内注射（剂量范围 12.5 ～120 μg）尚有争议，有些研究[17]显示镇痛作用的延长，而有些研究[18]则提示没有效果。另外，有研究[19]显示肾上腺素能够延长蛛网膜下腔内注射时吗啡的镇痛效果。也有关于在硬膜外麻醉时鞘内注射肾上腺素是否会导致脊髓节段的缺血损伤，就现阶段研究结果尚不能证明肾上腺素就是导致神经损伤的明确危险因素[20]。在神经阻滞时将肾上腺素与局麻药联用延长镇痛效果的作用尚不明确。肾上腺素并不能减少罗哌卡因的系统吸收，但是我们也确实观察到其对于降低普鲁卡因、布比卡因和利多卡因系统浓度的效果[21]。

2.3 糖皮质激素

外周神经阻滞时，局麻药联合地塞米松已经引起越来越多的人们的关注。PEHORA 等[22]采用随机对照实验得出，在上肢手术中用作周围神经阻滞的辅助药物时，神经周围可延长感觉阻滞的持续时间，并可有效降低术后疼痛强度和阿片类药物消耗。但是，没有足够的证据来确定地塞米松作为下肢手术周围神经阻滞的辅助治疗的有效性，也没有证据用于儿童。加入甲基强的松龙似乎也可以产生相同的效果[23]，但也有研究[24]认为这种镇痛效果的延长是由于其中具有神经毒性的防腐剂苯甲醇所造成的。在术中和术后镇痛时，在静脉给予的利多卡因中加入8 mg 的地塞米松也可以提高镇痛效果[25]，同样的，PEHORA等[22]也在研究中证明了在静脉中加入地塞米松可以延长镇痛时间。

2.4 阿片类

关于首次将阿片类制剂应用于人类蛛网膜下腔以及硬膜外腔内的最早文献记录是在 1979 年[26]，并且从那时开始证明了阿片类药物可以为患者提供强有力的镇痛效果。研究显示蛛网膜下腔内注射吗啡能够显著延长下肢关节置换术[27]和剖宫产术[28]的镇痛效果。蛛网膜下腔内单次给予负荷量的阿片类药物能够在开胸术后24 h 内维持良好的镇痛[29]。硬膜外给予阿片类药物也可以获得相似的收益，尽管和不加阿片类药物比较会增加低血压、瘙痒的发生率[30]。有关于开胸术后镇痛的系统综述中提示，硬膜外给予局麻药复合阿片类药物可以提供持久有效的镇痛[29]。而通过阿片类药物带来的镇痛效果的提高应该与其高发的副作用相平衡，譬如呼吸抑制（可能在给药后的几小时内发生）、窒息、恶心呕吐、皮肤瘙痒以及尿潴留等[31]。脂质体包裹的吗啡已经投入临床并实现延长镇痛时间至48 h。为检验将阿片类药物复合局麻药在臂丛阻滞中的效果，MURPHY 等[32]进行了10 次临床试验观察了413 例患者。其中涉及的阿片类药物主要有吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、布托啡诺和丁丙诺啡。其中6 次临床试验的结果是肯定的，而其余4 次提示否定的结果。据此得出结论：臂丛阻滞时局部给予阿片类药物所获得的镇痛收益远小于系统给予阿片类药物所取得的镇痛效果。

3 未来与展望

大多数局部麻醉药物通过在感官受体或神经轴突阻断电压门控钠（Na+）通道从而阻止神经传导而发挥药理作用。非质子化碱性形式的药物已被证明更容易通过细胞膜和神经髓鞘、磷脂这类疏水屏障，从而减少在细胞外的药物水平。因此，局麻药的药效持续时间很大程度上受到药物疏水性的影响，已有的体内实验提示这种疏水的碱性形式可以提供一个更快的起效时间和更长药效持续时间。此外，由于载药的生物可降解水凝胶是在与水接触，药物水溶性是一个影响药物释放行为的关键参数。随着药物水溶性的增高，药物的释放速率增快。理想的状态是，非质子化的BFB 均匀的封装入水凝胶的疏水结构中。根据目前已有的研究中所描述的，水凝胶是一种物理连接的聚合物，可以在其结构中存留大量的水的同时保持自身三维结构不变。这类水凝胶在室温下以液体的形式，当温度上升至体温时即转变成固体的形式。

通过研究有效的局麻药包载系统能够实现对药物分子释放速率的调控，强化药物在注射局部的作用，从而实现延长作用时效和降低系统毒性的作用。目前很多研究都证实，水凝胶能够很好的实现药物局部化，在延长药物作用时效方面有着显著的优势。尽管如此，目前水凝胶体系仅能延长镇痛时间数小时之久。因此，我们的最终目标是在没有生物材料所导致的细胞毒性的前提下延长局部麻醉时间至7 ～30 d 的时间。虽然关于局麻药辅助用药的相关研究已经有数十年之久，但是其作为热点课题仍然吸引着广大学者的关注。许多局麻药辅助用药都有着广泛学者支持，但是像可乐定、肾上腺素等药物，其显示的临床收益上不够显著。相比较之下，阿片类药物的临床应用，尤其是应用于蛛网膜下腔和硬膜外腔阻滞时取得显著成功，据此推测，将局麻药和其辅助用药包载在可注射性生物材料载体中将为临床医生在延长镇痛时效方面提供更为广泛的前景。