可引起注射痛麻醉药物的研究进展

于粟全，黄兰姬

（滨州医学院第二临床医学院,山东 烟台 264000）

国际疼痛研究会对疼痛的定义是：疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的体验，通常伴随着现有的或潜在的组织损伤。疼痛已被确认为继呼吸、脉搏、体温、血压之后人类第五大生命体征。应用麻醉药物主要是希望在手术前消除病人的紧张情绪，达到术前及术中镇静、镇痛、肌松的目的，为病人提供安全、无痛、舒适的治疗。但在临床应用中发现某几种麻醉药物在行麻醉诱导时会产生注射痛，给病人带来不愉快的体验，有时甚至使病人产生躁动，这也是病人面对麻醉时恐惧的原因之一。所以，选择合适的方式有效减轻注射痛以提高患者的满意度、舒适度是麻醉医师亟需解决的问题。本文回顾总结了可引起注射痛麻醉药物的种类、致痛机制以及可减轻注射痛的药物及非药物方法，并重点介绍了丙泊酚注射痛的发生机制以及对乙酰氨基酚的镇痛机制。

1 致痛药物种类及机制

1.1 丙泊酚

所有酚类都会刺激皮肤和黏膜，虽然丙泊酚注射液是等渗注射液，但其同样会引起疼痛。静脉注射丙泊酚常引起注射部位的沿血管方向的烧灼样疼痛，亦称脉管痛（在成人中发生率为28% ～90%）[1]。丙泊酚的致痛机制可总结为三种：（1）直接刺激。血液中出现游离丙泊酚是引起注射痛的主因。较高浓度的游离丙泊酚可直接刺激静脉壁内膜上的神经末梢，并通过A δ 纤维向中枢传导神经冲动，即痛觉信号，从而引起注射部位的疼痛[2]。这也是丙泊酚引起即发痛的原因。（2）直接激发激肽释放酶- 激肽系统。丙泊酚可直接作用于内皮细胞，激发激肽释放酶- 激肽系统，使血管扩张、通透性增强，导致游离丙泊酚与血管内膜下的神经末梢接触，从而产生痛觉[3]。这也是丙泊酚引起延迟痛（注射15 ～25s 之后产生疼痛）的机制。（3）激活伤害性瞬时感受器电位（TRP）离子通道。TRP 离子通道作为化学、热和机械伤害刺激的分子传感器，可唤起疼痛[4]。TRP 离子通道的类型主要分为伤害性受体瞬时感受器电位香草素1 亚型（TRPV1）和瞬时感受器电位锚蛋白1 亚型（TRPA1）。注射丙泊酚可使细胞内Ca2+含量增加，而Ca2+又是TRPV1 和TRPA1 的重要增敏剂，所以激活TRPV1 和TRPA1 均可通过利用Ca2+依赖性机制释放一氧化氮等炎性介质，使血管舒张，细胞渗透性增强，进而引起注射痛[5-7]。

1.2 依托咪酯

依托咪酯作为非巴比妥类镇静药在稳定循环系统方面的独特优势，使其成为预防麻醉诱导后低血压及为心脑血管疾病患者和老年患者进行麻醉诱导时的优先选择。但依托咪酯仍存在着不可忽视的不良反应——注射痛。依托咪酯有两种剂型，即水剂和脂肪乳剂。水剂依托咪酯是溶于35% 丙二醇中制备而成的注射液；而脂肪乳剂依托咪酯是溶于20% 中长链甘油三酯中制备而成的注射液。两种剂型除主要溶媒不同外，最主要的区别是渗透浓度的差异。水剂的渗透浓度为4640mOsm/L，大大超过了生理渗透浓度范畴；而乳剂的渗透浓度则为390mOsm/L，接近生理渗透浓度范围。因此与脂肪乳剂相比，水剂具有明显的注射痛和血管损伤等副作用。

1.3 罗库溴铵

罗库溴铵作为麻醉常用的非去极化肌松剂，起效快、代谢快，广泛应用于各类手术中。罗库溴铵在成人中的注射痛发生率为50% ～80%，在小儿中更是可达83% ～94%。注射此药后，除了会出现注射部位针刺痛或烧灼样疼痛外，还可出现不自主屈肘屈腕等明显的体动反应[8]。Kanazawa M 等[9]提出, 罗库溴铵引起的注射痛可能与药物的低pH 和渗透压刺激血管壁上的化学痛觉感受器，引发组胺和缓激肽等疼痛因子的释放，刺激局部神经末梢产生信号传导，从而诱发中枢的痛感有关。而Jeon 等[10]认为罗库溴铵所致的疼痛主要是由激肽级联系统激活导致缓激肽等中间介质的大量释放所致。

2 预防注射痛的方法

2.1 药物方法

2.1.1 局麻药 利多卡因作为酰胺类局麻药，可以通过静推入血来达到局部镇痛的目的。调查显示，麻醉医师大多会选择用利多卡因来预防注射痛。利多卡因一方面可通过阻断钠离子通道起到局部麻醉作用，另一方面可通过抑制脊髓背角的多突触反射来起到中枢镇痛作用。有研究指出，此药的中枢抗痛觉作用是通过对毒蕈碱和烟碱受体的作用介导产生的[11]。Xing Jibin 等[12]的研究证明，1.5mg/kg 的利多卡因就能够有效预防丙泊酚的注射痛。

2.1.2 阿片类药物 阿片类药物作为强效镇痛药，常用于麻醉诱导和术中麻醉维持。有研究指出，阿片类药物不仅能通过作用于中枢神经系统的受体来发挥镇痛作用，也可通过与外周的阿片受体结合来镇痛。Kim等[13]的研究证明在行丙泊酚麻醉诱导时，以3μg/L的浓度靶控输注瑞芬太尼进行镇痛的效果最佳。另外，地佐辛作为新型阿片受体激动- 拮抗剂，在临床治疗中很少诱发不良事件，其在中国市场上正成为缓解中重度疼痛的主流药物。Lu 等[14]的研究证明通过地佐辛预处理和利多卡因预处理预防注射痛具有相同的效果。

2.1.3 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚是治疗急慢性疼痛的常用止痛剂。以往，人们认为对乙酰氨基酚作为一种中枢作用镇痛药，其主要机制是抑制环氧合酶COX和前列腺素PGs 合成。现有研究表明，对乙酰氨基酚可选择性地抑制外周PGE2 释放，并增加COX-2 基因的表达[15]。LEVANT 等[16]的研究证明缓激肽可以促进PGE2 的合成。Ando 等[17]认为丙泊酚导致的血管疼痛是由对前列腺素的反应（尤其是对于PGE2 的反应）引起的。结合上述两项结论可知，对乙酰氨基酚可以有效减轻丙泊酚注射痛。有学者认为，对乙酰氨基酚的主要镇痛机制是对乙酰氨基酚代谢为对氨基酚，对氨基酚穿过血脑屏障，经脂肪酸酰胺水解酶的作用生成代谢产物n- 酰基酚胺（AM404），从而通过直接作用于大脑中的TRPV1 和大麻素1（CB1）受体以及直接抑制脊髓背角C 纤维末端表达的TRPV1 受体兴奋性突触传递来诱导镇痛[18]。目前，对乙酰氨基酚在围术期镇痛中应用广泛，已成为多模式镇痛的优选药物。Borazan 等[19]研究发现2mg/kg 是对乙酰氨基酚预防丙泊酚注射痛的最佳剂量。Jeon 等[10]证实对乙酰氨基酚50mg 预处理可以有效减轻罗库溴铵注射痛。

2.1.4 5-HT3 受体拮抗剂 5-HT3 受体拮抗剂可减轻慢性良性神经性疼痛，这种作用是通过对脊髓中编码和传递外周伤害性刺激神经元的作用产生的。5-HT3受体也是局部麻醉药的靶点。局部麻醉药存在由中间酰胺或酯键分离的亲水性和疏水性结构，而5-HT3受体拮抗剂没有这种结构，但5-HT3 受体拮抗剂阻断钠通道的能力表明，其可能以类似于局部麻醉药的方式而产生抗伤害性[20]。Ye 等[21]证实5-HT3 受体拮抗剂可以抑制大鼠脑神经细胞内的钠通道。He 等[22]研究证明5- 羟色胺受体拮抗剂能预防罗库溴铵注射液相关疼痛/ 肢体收缩反应。

2.2 非药物方法

2.2.1 温度 有研究者发现，低温可以减慢缓激肽的释放，抑制激肽级联反应，从而可减轻丙泊酚的注射痛。但也有研究表明，注射低温的罗库溴铵比注射室温的罗库溴铵更易发生注射痛，其原因除了低温本身会产生刺激，使患者不适外，另一个原因就是低温会使血管收缩，进而会使局部药物浓度升高，增强药物对血管的刺激性，加剧注射痛。因此，目前对于温度这一因素的相关作用还没有统一的定论。

2.2.2 注射部位 对于注射部位影响注射痛程度的说法，已有相关的文献证实（大静脉如肘正中静脉注射丙泊酚时注射痛发生的概率及程度明显低于手背小静脉，且肘正中静脉、桡静脉与手背静脉相关注射疼痛发生的概率及程度依次递增）[23]。其原因可能在于越粗大的静脉，注射后血液中药物距离血管壁越远，药物扩散至血管壁的时间越长，从而可减轻对血管壁的直接刺激，且粗大静脉血流速度快，对于药物起到了一定的稀释作用，进而减轻了疼痛。

2.2.3 其他 除上述因素之外，注射痛还与多种其他因素有关。利用这些因素缓解注射痛的方法可总结如下：（1）稀释药液，如酮咯酸氨丁三醇原液稀释后静推会大大减少注射痛的发生；（2）减慢注射速度能够降低单位时间内血管局部的药物浓度，进而降低药物对血管壁的刺激强度；（3）电刺激疗法可通过微电流对大脑边缘、下丘脑以及网状激活系统的活动产生影响，以降低机体对疼痛的感知；（4）心理干预。研究表明，语言暗示可诱发体内产生胆囊收缩素，加剧患者的疼痛感。患者的焦虑状态会使其体内释放致痛因子，增加疼痛的发生率。吴祎洁等[24]证明积极语言可明显减轻患儿的焦虑感，并降低丙泊酚推注时疼痛的发生率。

2.3 新型制剂

近年来，临床学者们不断尝试用各种方法来降低注射痛的发生率，新型制剂的研发已成为预防注射痛的关注焦点。如环泊酚作为中国首个自主创新的静脉麻醉药，已可应用于成人麻醉中。环泊酚是在丙泊酚原有化学结构的基础上引入了环丙基, 形成手性分子结构，提高了立体效应，从而增强了与GABAA 受体的亲和力[25]。Bian 等[26]的研究结果表明，环泊酚可快速起效，快速恢复意识，其主要代谢途径为氧化、葡萄糖醛酸化及硫酸酸化。因此，其具有良好的麻醉性能。Wang 等[27]证实相较于丙泊酚，环泊酚具有更高的脂溶性。因此，环泊酚几乎无注射痛，且其对于循环系统的影响显著低于丙泊酚，所以更适用于合并基础疾病的老年患者。

3 总结展望

近年来，国内外临床学者们针对药物注射痛进行了大量的研究。但研究者们大多是从外界寻找方法——预注其他药物、改变注射速度等。而少有研究者尝试从药物本身或是致痛机制出发，阻断其致痛通路。这也是注射痛至今没有得到完全解决的原因所在。我们今后或许可以从药物致痛根源出发，分析其致痛成分，考虑是否有可以替代的成分，或在不影响药物本身作用的前提下可以通过加入某种物质以阻断其致痛通路。通过研发新型制剂，可从根本上做到消除注射痛，实现真正安全、无痛、舒适的麻醉。