瑞马唑仑与阿芬太尼在无痛胃肠镜检查中的临床研究进展

崔云飞，孙 超

（滨州医学院附属医院麻醉科，山东 滨州 256600）

目前，大多数胃肠内镜手术是在镇静下进行的，而快速康复对患者的满意度、术后教育有着重大影响。现阶段，含苯二氮䓬类药物和阿片类药物的中度镇静方案被临床广泛使用[1]。静脉催眠药从术前用药和程序性镇静到全身麻醉的诱导和维持，以及重症监护镇静中都有应用。丙泊酚是临床上最常用的麻醉药物，其主要不良反应为呼吸抑制、低血压和注射痛。低血压是由丙泊酚的心血管效应引起的，包括心输出量减少和全身血管阻力下降。过量给药时，显著的呼吸抑制通常先于低血压出现[2]。近年来一种新型短效的苯二氮䓬类药物瑞马唑仑在日本和韩国被批准用于麻醉，在美国、中国和欧洲被批准用于程序性镇静，在比利时被批准用于重症监护室镇静[3]。阿芬太尼是一种强效的阿片类药物，可用于短小操作和门诊手术的镇痛[4]。本综述的目的是分析已发表的相关文献，进一步探究：（1）瑞马唑仑与阿芬太尼的药理学与作用机制；（2）瑞马唑仑与阿芬太尼的临床应用前景，特别是在无痛胃镜检查中的潜力。

1 无痛胃镜检查的程序性镇静

程序性镇静是通过催眠药物或技术的应用，以实现有效的、无痛的诊断或治疗过程。镇静深度与美国麻醉医师协会（ASA）对中度镇静的定义一致。在此条件下，患者不需要气道干预措施就能够维持心血管功能和自主通气[5]。在选择镇静剂时，寻找效价、安全性和舒适性之间的共通点一直是新型镇静药物研发的目标。许多苯二氮䓬类药物可用于程序性镇静，包括地西泮、劳拉西泮等。咪达唑仑因起效时间短、镇静时间短、血栓性静脉炎风险低和遗忘潜能高等优点而被作为首选，然而咪达唑仑的缺点是其代谢产物是一种强效镇静剂，可能延长镇静时间[6]。

2 药理学与作用机制

2.1 瑞马唑仑

瑞马唑仑对γ- 氨基丁酸A 型（GABAa）受体苯二氮䓬位点表现出高亲和力（Ki•30 nM），而在脱靶受体、离子通道或已测试过的酶位点没有显著活性。瑞马唑仑对hERG 尾电流有微弱的抑制作用，EC25和EC50 分别为62 μM 和207 μM。该化合物表现出对苯二氮䓬类药物（α1，α2，α3，α5）有反应的GABAa 受体的四个主要亚型的正性调节，在这方面与咪达唑仑等“经典”苯二氮䓬类药物非常相似[7]。瑞马唑仑被组织酯酶（主要是肝脏羧酸酯酶）快速而广泛地代谢为无药理活性的羧酸代谢物（CNS 7054），其亲和力比其母体化合物低约300 倍。同时对CNS 7054 和瑞马唑仑进行药代动力学分析发现，与瑞马唑仑相比，CNS 7054 具有分布容积小、清除率慢、平均滞留时间长的药代动力学特征[8]。此外，最近一项使用3D 生物反应器系统研究人肝细胞中瑞马唑仑代谢的长期稳定性试验表明，连续输注瑞马唑仑超过5 d 表现出稳定的代谢，并且对肝细胞的代谢活性和完整性没有有害影响[9]。瑞马唑仑的羧酸代谢物CNS 7054 在GABAa 受体的苯二氮䓬位点上比瑞马唑仑（Ki ≤10 000 nM）弱300 ～400 倍。CNS 7054 在脱靶位点未表现出明显的活性，浓度高达100 μM 时也未抑制hERG 尾电流[7]。一项试验报告了瑞马唑仑和瑞芬太尼之间的强烈协同作用，并且检测了瑞马唑仑在挥发性麻醉药作用下对ryanodine1 受体的作用以及与恶性高热相关的变体[10]，没有观察到与ryanodine1受体相关的效应。除了瑞马唑仑的镇静作用外，已有研究报道瑞马唑仑衍生物通过下调核因子（NF）-κB通路[11]诱导胶质瘤细胞凋亡。最近也有报道指出，瑞马唑仑通过调节缓激肽B1 受体和自噬能够减轻神经病理性疼痛[12]。但不确定是由于瑞马唑仑作用于GABAa 受体上的苯二氮䓬位点引起的，或者是瑞马唑仑与其代谢物的其他作用。

2.2 阿芬太尼

阿芬太尼是芬太尼的四唑衍生物，主要由细胞色素P450（CYP）3A3/4 代谢，通过内源性阿片肽与已克隆的阿片受体及其sUb 型构成了一个复杂的生理性疼痛缓解系统。阿片受体与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白（G 蛋白）偶联，介导细胞效应，如抑制腺苷酸环化酶、激活钾通道、抑制电压依赖性钙通道等，从而产生各种已知的阿片相关效应[13]。与芬太尼相比，阿芬太尼起效更快，作用时间只有芬太尼的1/3，效力是芬太尼的1/4 到1/10，有更少的脂类溶解度，更大的蛋白质结合率，以及在生理pH 下更大的结合比例。静脉注射后，阿芬太尼在体内的分布符合二室或三室模型。在中青年患者的各种外科手术中，阿芬太尼的消除半衰期为70 ～99 min，与给药剂量或给药途径无关。相关临床研究比较了阿芬太尼与芬太尼在较短时间手术中的应用，发现阿芬太尼可产生更早的峰值止痛效果，更快的意识恢复，更明显的麻醉效果，而不增加不良反应[14]。

3 短期镇静药物的选择

3.1 瑞马唑仑的优势与潜力

在一项多中心、随机、非劣效的Ⅲ期试验中[15]，瑞马唑仑组的镇静成功率非劣于丙泊酚组（97.34%vs.100.00% ；差 异 率-2.66%，95%CI-4.96 ～-0.36，符合非劣效性标准）；瑞马唑仑组达到充分镇静的时间长于丙泊酚组（P＜0.0001），达到完全清醒的时间短于丙泊酚组（P＜0.0001）；在维持长期机械通气的患者中，瑞马唑仑组和丙泊酚组﹝ 73.2%（IQR，41.5% ～97.3%）vs.82.8%（IQR，65.6% ～100%），P=0.269 ﹞无补救镇静时RASS 目标范围内时间百分比中位数相近；两组患者第7 d 脱机天数、ICU 住院时间、28 d 病死率及不良事件发生率差异无统计学意义[16]。此外，在上消化道内窥镜检查中加入0.1 mg/kg 的瑞马唑仑作为阿片类药物镇静的辅助，不仅可以获得更稳定的围手术期血流动力学，还可以达到老年患者可以接受的维持神经精神功能的目的。相关研究表明，瑞马唑仑和异丙酚都能降低麻醉诱导期间的自主神经活动，瑞马唑仑维持交感神经和副交感神经活动的平衡[17]，而丙泊酚将其调节为交感神经支配，这对于高龄患者是有意义的。值得注意的是，瑞马唑仑的镇静效果能够被氟马西尼有效拮抗。一项试验[18]采用单剂量、平行组、咪达唑仑对照研究和2 次交叉研究来评价氟马西尼与安慰剂恒速输注2 h 后的逆转效应，结果显示，与咪达唑仑相比，使用瑞马唑仑的患者清醒的速度更快，恒速输注过程中，脑电双频指数评分维持在40 ～60 分之间，平均血浆瑞马唑仑浓度为1000 ng/mL，注射结束后注射氟马西尼缩短了达到完全警觉的中位时间至3.5 min，并有效逆转了精神运动和心血管功能障碍。

3.2 阿芬太尼的协同镇静作用

苯二氮䓬类药物和阿片类药物作用于两个独立的受体位点，GABA 受体- 苯二氮䓬受体系统与阿片受体系统在介导催眠过程中存在功能联系。阿片-苯二氮䓬组合物通常用于实现不同成分的麻醉，苯二氮䓬类药物用于催眠，阿片类药物用于阻断伤害性刺激的反应。此外，这两种制剂在麻醉催眠方面具有良好的相互作用。将咪达唑仑的诱导剂量与相对较小剂量的阿片类药物联合使用提供镇痛，是目前常用的做法[19]。有研究表明，阿芬太尼剂量即使低于3 μg/kg，也可能有效增强咪达唑仑的催眠作用，并且阿芬太尼增强苯二氮䓬类药物催眠作用的效价可能大于其镇痛效价[20]。目前已经有多个具有快速降解性的新型苯二氮䓬类药物被研发出来，瑞马唑仑正是其中一员。一项有关肥胖患者的短期镇静试验[21]显示，使用7 μg/kg 的阿芬太尼辅助瑞马唑仑镇静，瑞马唑仑组的给药追加次数低于丙泊酚组，不良反应少，特别是恶心呕吐等胃肠道反应少，有可能是两者的协同作用所致。相关研究表明，阿芬太尼与瑞马唑仑更适合ASA Ⅱ或Ⅲ级的老年患者[22]，瑞马唑仑组的镇静有效性非劣于丙泊酚组，两组的镇静成功率分别为97.85% 和100.00%，并且瑞马唑仑组呼吸抑制与低血压的发生率均低于丙泊酚组。从低剂量的抗焦虑到镇静、遗忘，并最终随着剂量的增加而麻醉，这是传统苯二氮䓬类药物的作用。然而，镇痛特性的缺失和持续的镇静效果超过手术时间，同样也是其局限性。即使瑞马唑仑有着快速代谢的优势，但依旧缺乏镇痛效果，因此与阿片类药物联合使用是一种有效的解决方法，阿芬太尼镇静的协同作用完美契合了这一要求。

3.3 特殊人群的镇静选择

在胃肠镜检查中，患者的安全性是最重要的，特别是在某些特殊患者群体中，如老年人、肥胖患者、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者和终末期肝病或肝硬化患者。在老年人群中，了解所用药物的药代动力学非常重要。老年人药物代谢慢，麻醉苏醒慢，发生心肺并发症和误吸的风险较高，因此该人群麻醉用药的选择应更为谨慎[23]RT。OSA 是一种诊断不足的疾病，因为估计有82% 的男性和92% 的女性患有中重度OSA。OSA 患者的发病率和死亡率较高，原因是术后不良事件如心脏事件和急性呼吸衰竭的发生风险较高。多项研究均提示OSA 患者在胃肠镜检查期间因镇静而发生低氧血症的风险较高[24]。镇静需要考虑的另一个重要的患者群体是肝硬化患者。肝硬化是一种显著的合并症，对患者的整体健康，包括心血管健康有重大影响。有研究发现，在接受内镜套扎术的肝硬化患者中，使用瑞马唑仑麻醉的患者苏醒快，PACU停留时间短，并且低血压和低血氧饱和度（SpO2）的发生率也低于丙泊酚组[25]。

4 小结

镇静的理想药物应该具有较短的起效、结合及恢复时间，具有可预测的催眠和遗忘作用，以便在连续的镇静中实现理想的可控效果。此外，在理想的镇静浓度下使用药物应避免对血流动力学、呼吸和代谢产生不利的影响。以丙泊酚为中心的传统无痛胃肠镜检查通常有明显的局限性，包括患者间药代动力学和药效学的差异、气道妥协、呼吸抑制、低血压和缺乏逆转剂。相较于丙泊酚，瑞马唑仑能够提供相似的镇静程度，具有相似的患者满意度和更早的出院时间[26]。麻醉医生也可以通过补充其他药物来辅助镇静。有别于其他传统阿片类药物，阿芬太尼更快的起效时间与更早的峰值止痛效果都显示了其在无痛胃镜检查中的优势[27]。

综上所述，与传统的镇静模式相比，瑞马唑仑与阿芬太尼的结合是有优势的，但瑞马唑仑与阿芬太尼的协同镇静机制仍需要进一步的临床研究来验证。