环孢素对再生障碍性贫血患者胆石症形成的影响分析

吉桐莹, 李功辉, 王映芬

(南方医科大学珠江医院, 广东 广州 510000)

再生障碍性贫血(Aplastic anemia,AA)是一种临床较为常见的血液系统疾病,是由机体自体激活的T细胞攻击自体骨髓造血干细胞引发的骨髓衰竭综合征,以全血细胞减少为显著特征[1]。在不干预治疗的情况下,绝大多数患者进展为输血依赖性的严重AA,常因一系列并发症如出血、感染等而死亡[2]。世界范围内,AA的年发生率约为7%,且病死率高,因此需要早期识别AA,并予以早期干预治疗[3]。目前,以环孢霉素(Cyclosporine,CsA)为基础的免疫抑制治疗是AA的标准治疗方案,尤其是与其他免疫抑制剂联合应用时可提高血液学反应率[4]。CsA经过肝脏代谢,主要通过胆道系统分段排出,这可能会影响胆汁的正常排泄,从而导致胆汁淤积。有研究表明,在心脏移植中,术后应用CsA免疫抑制治疗后,心脏移植患者胆石症发生率高达35%[5]。但CsA在治疗AA中是否可引起AA患者胆石症的发生,目前尚未可知。本研究探讨CsA对治疗AA患者胆汁淤积及胆石症形成的相关性,旨在为AA患者接受CsA治疗时提供一定的预防理论基础。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性选取我院2016年1月至2022年5月收治的AA患者263例,按照基础免疫抑制治疗方案分为ATG组103例、CsA组160例。ATG组年龄在16～65岁之间,平均年龄(47.62±6.43)岁,其中男性62例,女性41例;CsA组年龄在20～70岁之间,平均年龄(48.44±7.12)岁,男性81例,女性79例。纳入标准:①所有患者AA诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[6],本研究所有患者均为轻型AA,且均为首次确诊。诊断标准如下:全血细胞减少,网织红细胞百分数<0.01,淋巴细胞比例增高。多无肝、脾肿大等临床表现。骨髓多部位增生减低,造血细胞减少,非造血细胞比例增高,骨髓小粒空虚。除外引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性白血病、恶性组织细胞肿瘤等。规定治疗周期内,一般抗贫血治疗无效。除外Camitta标准诊断的重型AA。②所有患者近1月内均未接受其他相关治疗。③未合并其他严重疾病如恶性肿瘤、多器官功能衰竭等。④所有患者对本研究表示支持,并签署知情同意书。排除标准:①患者存在感染及自身免疫系统疾病。②合并恶性肿瘤或其他血液系统疾病。③孕期或哺乳期女性。

1.2方 法

1.2.1给药方法:ATG组给予兔抗胸腺细胞球蛋白(生产厂家:Imtix-Sangstat Transplant Company,批准文号:S20000004,规格:25mg/5mL/支),治疗剂量为2.5mg·kg-1·d-1,连续治疗5d为一个疗程。CsA组给予环孢素(生产厂家:Catalent Germany Eberbach GmbH,批准文号:国药准字J20140116,规格:25mg/粒),初始剂量为3～5mg/kg,2次/d,检测血药浓度调整药物剂量。两组治疗均至少持续6个月,以此为时间节点。对于有感染的患者视情况酌情给予抗生素治疗感染。

1.2.2生化功能指标:入院后第2天及抽取患者晨起空腹外周血,检测所有患者血常规、肝功能,主要包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT);血脂主要包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)等。治疗期间每周均给予抽取患者外周血检查血生化指标,比较两组患者治疗前后血常规、肝功能及血脂代谢能力变化。本研究对比首次与随访末次实验室生化检查结果。

1.2.3腹部彩色多普勒超声检查:治疗前及治疗周期结束后两组患者均行胆道超声检查,患者空腹状态下取平卧位或左侧卧位,应用德国西门子超声诊疗系统(型号:ACUSON X300),辅助患者充分暴露其上腹部。在超声探头前涂抹适量耦合剂,超声探头扫描范围从右侧肋间、肋缘开始至剑突进行横切、纵切等多切面扫描,嘱患者改变体位,观察和记录胆囊形态大小、胆囊内部回声、胆囊壁厚度、病灶直径、病灶基底情况等。检查完毕后给予患者纸巾擦拭检查所涂的耦合剂。胆囊结石超声成像典型特征:胆囊内强回声及后方随体位而改变的声影;后方无声影时常提示胆汁淤积。

2 结 果

2.1ATG组与CsA组患者一般资料比较:两组患者在年龄分布、性别、个人史、肝功能、血脂等无明显差异,资料具有可比性(P均>0.05)。见表1。

表1 ATG组与CsA组基线资料比较

2.2治疗6个月后两组患者胆道系统结石发生情况比较:经过6个月治疗后,ATG组患者6例腹部彩超发现胆汁淤积,2例胆囊结石,1例胆总管结石;CsA组患者35例出现胆汁淤积,21例出现胆囊结石,6例胆总管结石。ATG组患者胆汁淤积发生率为5.83%,结石发生率为2.91%;CsA组患者胆汁淤积发生率、结石总发生率均明显高于ATG组(P<0.05,P<0.05);见表2。

表2 治疗两组患者胆道系统胆汁淤积及结石发生率比较n(%)

2.3治疗3个月后两组患者肝功能与血脂变化:治疗后,ATG组患者肝功能中ALT、TBIL较治疗前升高(P<0.05)、血脂中LDL较治疗前升高(P<0.05)。余指标较治疗前无明显差异变化(P>0.05);CsA组患者肝功能指标ALT、AST、ALP、TBIL明显高于治疗前(P<0.05),血脂中TC、LDL较治疗前亦明显升高(P均<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者肝功能与血脂比较

3 讨 论

AA患者骨髓中具有造血细胞的红骨髓被脂肪组织替代,所以AA患者的骨髓衰竭状态以全血细胞减少和无效造血为主要的临床表现[7]。未及时治疗的AA具有较高的发病率和死亡风险,严重AA的2年内死亡率高达70%[8]。目前AA的治疗方式主要包括造血干细胞移植、免疫抑制治疗等,但鉴于造血干细胞移植费用较为昂贵,多数患者往往选择以抗胸腺细胞球蛋白和环孢素为基础的一线治疗方案[9]。2/3患者对免疫治疗有效,但仍有1/3的患者对免疫治疗不敏感[10]。

CsA作为免疫治疗方案中的重要组成部分,可有效抑制T细胞增殖,且无特异选择性,因此使得CsA不断的被应用到AA的治疗中[11]。目前,针对CsA治疗AA的研究较多,包括药物剂量与近远期治疗效果、联合治疗等[12]。但针对CsA治疗AA中的不良反应的研究目前尚未见明确报道,本研究经过前瞻性及回顾性分析AA患者应用CsA治疗后对患者胆道系统及肝功能的影响。本研究表明CsA可促进AA患者胆汁淤积,从而引发胆道系统结石的形成,本研究中CsA的结石发生率及胆汁淤积发生率分别为16.88%、21.88%,明显高于ATG组相应发病率的2.91%、5.83%。

免疫治疗的不良反应常表现为肝功能损伤、骨髓功能抑制、激素水平改变及血脂异常[13]。有研究表明CsA在治疗AA过程中常表现为厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应,此外,肝肾功能影响及神经系统的不良反应等均可影响CsA对AA的临床治疗效果[14]。曾珊珊等的研究表明随着CsA血药浓度的增加,患者出现不良反应的几率也会增加,因此提出合理控制CsA的血药浓度,预防不良反应的发生,进而进一步提高CsA治疗效果[14]。在治疗难治性免疫性血小板减少症中,CsA的不良反应表现为肝功能损伤、牙龈增生、头痛等,这进一步表明CsA的肝功能损伤作用。动物研究表明,骨桥蛋白抗体可明显缓解CsA相关的尿路结石的形成[15]。

在CsA诱导的阻塞性和慢性胆汁淤积症中,氧化应激反应显著增加,对大鼠的肝功能和氧化还原平衡产生不良影响,表现为AST、ALT和TBIL水平的升高,同时谷胱甘肽和NADPH水平的降低。肝移植术后应用CsA治疗,50%的患者出现胆汁淤积,12%的胆汁淤积患者出现CsA中毒,环孢素通过减少胆汁分泌和胆盐输出来诱导动物胆汁淤积,同时也提高胆汁胆固醇水平,这是胆结石形成的一个重要危险因素。本研究针对AA患者人群,结果表明CsA可通过影响AA患者胆汁代谢过程增加胆道系统结石发生率。

据报道,在接受CsA治疗的肾移植术后的患者血清中TC、TG、LDL明显升高,引起血脂异常,已经明确这种血脂的异常与CsA或其他免疫抑制药物的使用密切相关[16]。CsA诱导的高脂血症是通过抑制LDL受体(LDLr)介导的脂蛋白清除介导的,本研究结果同时表明,经过6个月治疗后CsA组AA患者血清中TC、LDL较同组治疗前明显增加,这也提示CsA在治疗AA时应注意患者血脂异常的发生,及时予以预防,降低心脑血管意外事件发生率。

本研究通过着眼于CsA在AA治疗过程中对患者胆石症形成的影响,结果表明CsA可通过肝细胞代谢提高胆汁淤积发生率,并进一步提高了胆道结石的可能性。除此之外,我们的研究表明CsA可引发患者血脂异常。因此在使用CsA治疗AA时应注意CsA所引起的胆汁淤积、胆道系统结石以及血脂异常的发生,及时干预,同时避免不良反应发生,提高药物治疗效率。