合并幽门螺杆菌感染的早期胃癌内镜下黏膜剥离术后复发的影响因素

王丽娅,王艳,李毅

(开封市中心医院 内镜诊疗中心,河南 开封 475000)

早期胃癌是一类侵染局限于黏膜或黏膜下层的消化系统恶性肿瘤,虽然发病初期无明显临床症状,但随着消化内镜的发展,早期胃癌检出率较以往大幅提高[1]。内镜下黏膜剥离术是目前治疗早期胃癌的重要手术方式,可利用特殊电切刀分离黏膜层、固有肌层,完整剥离病变黏膜或黏膜下层,能一次性完整切除早期病变。但指南指出,早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术治疗后存在再次复发的可能性,而降低术后复发风险是提高内镜下黏膜剥离术临床应用价值的关键所在[2]。既往大量报道证实,幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)中多种毒力因子具有促癌作用,目前Hp感染是早期胃癌发病的重要危险因素,而合并Hp感染的早期胃癌患者一般在术后会积极进行Hp转阴治疗,部分患者会转阴治疗失败,影响预后[3]。但合并Hp感染的早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术后复发可能还与其他因素有关,故本研究采用前瞻性研究,分析合并Hp感染的早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术治疗后复发的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性队列研究,纳入2017年1月至2021年1月开封市中心医院内镜诊疗中心进行内镜下黏膜剥离术治疗的合并Hp感染早期胃癌患者作为研究对象。纳入标准:参照《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年,长沙)》[4]中早期胃癌诊断标准,经实验室、超声内镜、钡餐造影等检查,胃镜活检提示恶性病变;Hp感染符合《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南(实践版·2019)》[5]中诊疗标准;符合内镜下黏膜剥离术治疗指征;拟诊TNM分期为T1N0,初次发病;患者及家属同意参与本研究,明确表示严格遵照医嘱接受术后辅助治疗。排除标准:术前曾接受放、化疗等辅助治疗;合并其他系统恶性疾病;合并功能障碍、免疫系统异常;合并消化道其他种类疾病;合并凝血功能异常;病灶基底黏膜下肌层与固有肌层粘连;病灶抬举征阴性;术前合并细菌或病原菌感染;术前3个月接受抗Hp感染治疗。脱落标准:未成功完成手术或中转其他手术方案者;手术失败;转入他院继续治疗;研究期间因患者个人原因申请退出;随访期间失联;未遵照医嘱完成术后辅助治疗;术后病理提示进展期胃癌;接受Hp根治后出现远期复发;术后3个月内发生胃癌复发。

根据以上标准纳入130例患者,研究中期因未完成术后随访脱落2例。其余患者中男77例,女51例。年龄26～58岁,平均(45.36±5.28)岁。形态分型:隆起型43例,浅表型44例,凹陷型41例。组织学分类:腺癌104例,乳头状腺癌10例,管状腺癌9例,其他5例。

1.2 研究方法

1.2.1Hp根治方法

采用含铋剂四联疗法,治疗周期14 d。阿莫西林胶囊(福州海王福药制药有限公司,国药准字H35020305,规格:0.125 g),每次1粒,每日2次;雷贝拉唑钠肠溶片(济川药业集团有限公司,国药准字H20223845,规格:20 mg),每次1片,每日2次;克拉霉素缓释片(河南福森药业有限公司,国药准字H20061104,规格:0.5 g),每次1片,每日2次;胶体果胶铋胶囊(海南灵康制药有限公司,国药准字H20103071,规格:100 mg),每次2粒,每日2次。

1.2.2随访方法

根据《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年,长沙)》[4]中推荐随访方案,对患者展开24个月随访。术后3、6、12个月各复查胃镜1次,无异常情况后,改为1 a复查胃镜1次。同时检查肿瘤标志物、其他器官影像学,必要情况下进行肠镜检查判断有无出现肠道腺瘤。

1.2.3检查方法

(1)肿瘤标志物:术前采集患者外周静脉血5 mL,常规离心,转速3 500 r·min-1,时间10 min,取上层清液使用酶联免疫吸附法检测患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA),使用电化学发光法检测糖类抗原125(cancer antigen 125,CA125)、糖类抗原19-9(cancer antigen 19-9,CA19-9)。(2)Hp感染:患者接受含铋剂四联治疗后3个月时使用13C-尿素呼气试验检验Hp,先采集患者服药前的呼气样本,后空腹服下稳定核素13C胶囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司,75 mg),静坐30 min,期间禁止饮食。患者全力呼出气体,收集到另一试管中,将2份呼气样本放于Hp检测仪(上海托福生物科技有限公司江西分公司,DPM-101)测定12C/13C比值。参照《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南(实践版·2019)》[5]制定Hp转阴成功标准,服药后12C/13C比值减服药前12C/13C比值<4为Hp转阴成功,服药后12C/13C比值减服药前12C/13C比值>4为Hp转阴失败。将Hp转阴成功纳入成功组,Hp转阴失败纳入失败组。

1.2.4胃癌复发判定标准

随访CT、胃镜等检查提示新发病灶、肿大淋巴结,肿瘤标志物异常升高,腹腔或周围毗邻组织提示远处转移。

1.2.5一般资料

包括性别(男、女)、年龄、体重指数(body mass index,BMI)、形态分型(隆起型、浅表型、凹陷型)、组织学分类(腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、其他)、大便隐血试验(阳性、阴性)、CEA、CA125、CA19-9、病灶直径、手术切口边缘性质(阳性、阴性)、手术时间、分化程度(低分化、中分化、高分化)、脉管浸润(有、无)、红细胞沉降率、红细胞比容、血红蛋白、血糖、复发(是、否)、T分期(T1a、T1b)、Ki-67阳性(≥50%、<50%)、辅助性T 细胞17(T helper cell 17,Th17)。

1.2.6统计学方法

2 结果

2.1 随访结果

128例患者获得完整随访,随访时间为6～24个月,中位随访时间为24.00(22.25,24.00)个月。36例患者在术后24个月内相继复发,占比为28.13%(36/128);另92例患者24个月内未见复发,占比为71.88%(92/128)。

2.2 一般资料

两组患者在Hp转阴失败、Ki-67阳性、Th17水平方面存在差异,差异有统计学意义(P<0.05);在性别、年龄、分化程度等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 合并Hp感染的早期胃癌患者术后复发的影响

以患者术后是否复发作为因变量(复发=1,未复发=0),以Hp转阴失败、Ki-67阳性、Th17水平作为自变量。采用Cox检验,结果显示Hp转阴失败、Ki-67阳性≥50%、Th17水平是影响早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术后复发的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 合并Hp的早期胃癌患者术后复发的影响因素

3 讨论

内镜下黏膜剥离术是从内镜下黏膜切除术发展而来,目前是治疗早期胃癌的重要方法,该术式可以完整剥离病变部位,清扫黏膜下肿瘤,不仅可以获得与根治手术相当的疗效,还能降低术中出血量,缩短手术时间。有报道显示,早期胃癌患者在接受内镜下黏膜剥离术治疗5 a内生存率高达90%[6]。但在手术过程中为避免过度损伤患者胃功能,会最大限度保留原有黏膜组织,这也在一定程度上增加患者术后复发风险。Hp感染被认为是再次诱发胃癌的重要可控因素之一,因此针对合并Hp感染的早期胃癌,一般术后会积极实施抗Hp感染治疗。本研究中,128例患者中36例在术后24个月内相继复发,复发率为28.13%。武云飞等[7]研究显示104例患者中复发11例,复发率为10.58%,低于本研究结果,其复发观察时间短于本研究,本研究中观察术后3～24个月内复发情况,而在武云飞等研究中则是统计术后≥6个月的复发情况。

经Cox检验发现,Hp转阴失败是影响早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术后复发的危险因素。研究证实,上皮间质转化是多种实体肿瘤浸润、转移、复发的启动环节[8],Hp感染是促成胃癌上皮间质转化标志物上调的重要因素[9]。吴云红等[10]对Hp感染影响胃癌组织信号通路的研究中发现,Hp感染患者N-钙黏蛋白、波形蛋白、E-钙黏蛋白水平高于未感染患者,说明Hp感染可过度激活上皮间质转化,导致原有稳定性强的黏附分子被灵活性大的分子取代,增强组织细胞间的分离,强化肿瘤细胞的运动能力,降低肿瘤细胞跨越血管内皮难度,增加出现继发性转移病灶风险。不仅如此,Hp感染可上调胃癌病灶中Smad3、转化生长因子β1水平、抑制Smad7表达,激活转化生长因子β/Smad通路促成细胞恶性化转变,提高其远处定植能力。时妍梅等[11]研究也能证明转化生长因子β/Smad通路能够提高胃癌细胞迁移能力。因此,本研究结果中关于Hp转阴失败的患者术后胃癌复发比率高于Hp转阴成功的患者。

众多周知,病变程度、浸润深度以及临床分期是直接影响胃癌患者预后的危险因素。Ki-67是评价胃癌细胞增殖活性的重要指标,与肿瘤细胞分裂周期关系密切。王学东等[12]研究指出,Ki-67表达与胃癌黏膜病变程度呈正相关。朱慧等[13]研究证实,Ki-67表达与肿瘤浸润程度有关。本研究结果显示,复发组患者Ki-67阳性表达高于未复发组患者,说明Hp感染可通过调节Ki-67表达来提高胃癌浸润、病变程度,进而增加术后复发风险。此外,许柯青等[14]研究也发现Hp感染患者体内Ki-67呈现出高表达状态,也证明Hp感染与Ki-67表达存在相关性,由于Ki-67阳性表达的患者其病变程度往往更高,所以术后更易复发。

早期胃癌复发并不是单一因素促成,而是细胞毒性因子与机体免疫系统相互作用的结果。已有报道证实,合并Hp感染会引发机体免疫功能障碍,从而诱发胃黏膜再次癌变。本研究结果显示,复发组患者Th17水平高于未复发组患者,说明Th17参与Hp感染促癌转化的过程。李清靖等[15]研究显示胃癌患者中Treg细胞比率升高,Th17/Treg对肿瘤细胞存在诱导效应,Th17/Treg与患者TNM分期以及分化程度均存在关系,Th17/Treg是启动肿瘤细胞恶变的重要因素。由于Th17高表达患者免疫功能紊乱,炎症因子聚集,会导致胃黏膜损伤而诱导恶性化转变。因此,早期胃癌患者在内镜下黏膜剥离术后不仅要进行Hp根治治疗,更要关注炎症因子表达,对降低患者术后复发有重要意义。

4 结论

Hp转阴失败、Ki-67阳性、Th17水平是影响早期胃癌患者内镜下黏膜剥离术后复发的因素。针对于此,临床通过完善Hp治疗方案,帮助患者建立正确的饮食模式,完善炎症因子监控,评估术后复发风险并对患者进行分级管理,以达到降低术后复发的目的。