微压氧疗在疾病辅助治疗及预防中的相关研究进展*

瞿超艺，黄 鹏，冯亦唯，张建红，徐旻霄，覃 飞，赵杰修△

（1.国家体育总局体育科学研究所，北京 100061；2.北京体育大学，北京 100084；3.首都体育学院，北京 100191）

在高压环境下，呼吸纯氧或高浓度氧以治疗缺氧性疾病和相关疾患的方法，即高压氧疗法，其已被广泛地应用于各类疾病的治疗[1]。但高压氧疗的场地受限条件较多，治疗方案相对单一，应用过程不当则会产生相应副作用。因此，微压氧疗作为常压氧至高压氧治疗链中的一个过渡环节便应运而生[2-4]。微压氧疗是指暴露在1～2 绝对大气压之间（1.23～1.30ATA）、氧气浓度大于21%（22%～39%）的环境气体中的较温和的氧疗方式，微压氧疗有其自身的优越性[2-4]：首先微压氧干预的氧压力适中（1.23～1.3ATA）、氧浓度适中（22%～39%），其出现氧中毒的可能性小，并且微压氧干预设备氧舱与主机整体小型化，方便易携，可随地点变化同步使用，场地条件的限制较少；同时，微压氧技术相对安全，目前尚无相关副作用的报道。近年来，微压氧疗受到众多国内外研究者的关注，其研究范围主要集中在临床疾病辅助治疗、慢性病防治应用、高原军队保障等领域。因此，本文以微压氧疗在临床疾病治疗和预防中的应用为切入点，详细介绍了微压氧疗作为一种新型氧压结合治疗手段在相关领域中的可能作用与原因，阐明了微压氧疗目前的研究现状与可研究趋势，进而为微压氧疗相关理论研究提供借鉴和为其相关实践应用提供参考。

1 微压氧疗在疾病治疗和预防中的研究概述

1.1 代谢类疾病

1.1.1 代谢综合征 与正常大鼠相比，代谢综合征大鼠骨骼肌的抗氧化能力较低，并且其瘦素受体发生了相应突变。有研究表明，骨骼肌抗氧化能力降低会影响葡萄糖的正常代谢，增加了代谢综合征的发病风险[5-6]。有研究指出，经过微压氧干预后的代谢综合征大鼠其血糖、胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平降低，比目鱼肌中琥珀酸脱氢酶活性增加[7]。并且经过微压氧干预的代谢综合征大鼠具有高抗氧化能力和过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α（PGC-1α）mRNA 水平的高表达，其通过调节骨骼肌线粒体生物合成从而在氧化代谢中起重要作用，因此通过微压氧干预可能会改善代谢综合征大鼠肌肉的氧化代谢平衡，增强其抗氧化能力，延缓其症状加剧。

1.1.2 高血压 与未暴露于微压氧的同龄高血压大鼠相比，进行微压氧干预的高血压大鼠其收缩压和舒张压水平较低。此外，暴露于微压氧的高血压大鼠具有更低的氧化应激水平和更高的抗氧化能力[8]。有研究认为，神经末梢释放神经递质后交感神经激活和儿茶酚胺代谢增强，与高血压有关[9]。高血压大鼠交感神经的增强激活有可能是由活性氧的过度产生而介导的，这会引起交感神经兴奋，从而导致高血压。而通过微压氧干预则可以有效减轻活性氧水平，维持正常的血压水平，细胞和组织中氧化代谢的增强则会增加周围区域中的CO2浓度，进而促进血管中的血液流动，因此微压氧干预可能对于高血压症状有一定的缓解作用[8-9]。

1.1.3 2型糖尿病及其并发症 糖尿病患者骨骼肌氧化能力降低可能与胰岛素抵抗和糖代谢的受损有关。非肥胖和肥胖的糖尿病大鼠在骨骼肌中的氧化能力均低于正常大鼠[10]，而其血糖、糖化血红蛋白和甘油三酯水平高于正常大鼠，通过暴露于微压氧能够有效改善上述指标水平[10-13]。经过微压氧干预后的糖尿病大鼠其骨骼肌中的PGC-1α、肌细胞生成素和肌原性因子mRNA 水平和氧化能力高于未接受微压氧暴露的大鼠。微压氧干预对2型糖尿病大鼠的高血糖有抑制改善作用[14]。经过微压氧干预可抑制2型糖尿病大鼠相关的血糖水平升高；未暴露在微压氧下的成年2型糖尿病大鼠，经过随后暴露在微压氧下，其升高的血糖水平也会出现相应降低[10-11]。先前的一项研究表明，糖尿病及正常情况下的脊髓运动神经元与其支配肌纤维的特性和反应密切相关，微压氧干预能够有效维持脊髓运动神经元的氧化能力[15]。另外在Fujita N等的研究中，针对2 型糖尿病肥胖大鼠进行微压氧治疗以了解其对骨骼肌代谢能力的影响，经过1.25ATA、36%氧浓度、每天3h 共22 周的微压氧干预后，糖尿病肥胖小鼠血糖含量出现下降，脂肪细胞体积出现减小[16]。另有研究指出，微压氧可增加氧的利用率，抑制2 型糖尿病大鼠的血糖水平生长性升高，从而延缓由晶状体中山梨醇积聚引起的白内障形成，改善糖尿病诱发的白内障症状[17]。

1.2 关节肌肉类疾病

1.2.1 关节炎 有研究指出，微压氧干预对降低关节炎中过量产生的活性氧水平是有效的。关节炎大鼠的氧化应激和C-反应蛋白水平较高，而通过微压氧暴露后，其氧化应激和C-反应蛋白水平接近正常大鼠[18-19]。关节炎中关节的特点之一是由缺氧引起的氧气需求增加及血流量减少引发的关节内压力的增加[19]，通过微压氧干预则可有效降低关节炎过程中产生的活性氧水平，缓解其关节内压力增高的症状。

1.2.2 骨质疏松 有研究报道微压氧干预对骨质疏松症状能够产生相应的积极影响，其采用了21天的后肢悬吊方式诱导大鼠出现了骨质疏松症状，之后对照组采用安静恢复，干预组进行微压氧疗干预，结果显示：通过微压氧干预能够有效抑制破骨细胞的增加，并随着降低了硬化蛋白mRNA 表达水平而增强了骨的形成[20]，因此其认为微压氧干预能够有效预防由于后肢悬吊所造成的骨质疏松症，对其症状的缓解有一定作用。

1.2.3 肌肉萎缩 针对骨骼肌肌肉萎缩，也有相应学者进行了微压氧方面的研究。针对后肢悬吊引起的肌肉萎缩情况，采用了1.25ATA、36%氧浓度、每天干预3h 持续2 周的微压氧干预方式，结果经过微压氧干预之后，减少了骨骼肌的萎缩情况，减缓骨骼肌氧化能力下降的过程，有益于肌肉萎缩的恢复[21]。类似研究指出，通过1.29ATA 氧压力、40%氧浓度、每天3h 持续2 周的微压氧干预之后，能够抑制悬吊失重引起的骨骼肌退行性改变（抑制体重减少，比目鱼肌从I型纤维转变为IIA 型纤维），出现良好的适应性变化，有助于骨骼肌从肌萎缩中恢复[22]。

1.3 神经系统疾病

1.3.1 帕金森病 帕金森病是由黑质多巴胺能神经元的逐渐减少引起的[23]，暴露于微压氧中被证明可抑制帕金森病的神经毒性，以及在动物实验中可改善黑质多巴胺能神经元的减少情况。在平衡木实验中，暴露在微压氧下的帕金森病小鼠的后肢滑落下来的次数比未暴露的帕金森病小鼠更少，微压氧改善了其相关运动症状表现[24]。PGC-1α 是一种转录共激活因子，可能是导致帕金森病中多巴胺能神经元氧化代谢改善的因素之一。由于PGC-1α 可调节氧化代谢、线粒体生物合成、氧化应激和基因表达，微压氧干预可能通过增加PGC-1α 的表达，从而激活黑质多巴胺能神经元的氧化代谢，抑制帕金森病小鼠多巴胺能神经元的减少，进而可能改善帕金森病的相应症状[24]。

1.3.2 阿尔兹海默病 有研究指出，微压氧干预能够对阿尔茨海默病产生影响，Harch PG 等研究者用持续了40 次的微压氧对阿尔兹海默病患者进行干预。结果显示，这种微压氧干预治疗阿尔兹海默病患者取得良好疗效，其认为微压氧治疗具有改善微循环、增强线粒体功能和促进生物合成的作用，并能减少TAU蛋白磷酸化，控制氧化应激，减少炎症[25]。但这只是一个研究个例，还需要更多控制条件和更为严格的微压氧实验研究去进行佐证。

1.4 脑部创伤类疾病

高压氧对于缺血缺氧性脑部疾病的作用明显，有研究也认为微压氧干预同样也对脑部创伤疾病、脑部缺血缺氧性疾病有一定效果，其效果与高压氧干预类似。例如在柳叶刀杂志发表的一项了解高压氧与微压氧对于脑瘫儿童的作用影响中，经过干预后，高压氧与微压氧两组的动作技能、言语、注意力、记忆力均有所改善，但两种治疗之间无差异[26]，其结论认为氧压干预能够产生有益作用的原因可能在于增加了血氧分压[26]。又例如发表在JAMA 上的研究展示了高压氧对军人脑震荡后的相关症状和生活质量的影响，与对照组相比，高压氧与微压氧干预组均表现出改善的结果，均对于脑功能有一定的治疗效果[27]。另有多数研究对于微压氧干预在治疗脑部疾病当中的作用进行了实验验证，其认为通过微压氧干预能够对脑部疾病产生积极作用，在Boussi-Gross R 的研究中，长时间脑震荡后遗症患者进行了共40 次、每次60min、每天1 次的微压高氧干预治疗，结果显示经过微压高氧干预之后，患者认知功能和生活质量水平均得到显著改善，其认为微压高氧治疗可诱导神经可塑性增强，能够改善轻度创伤性脑损伤后的脑震荡后遗症，并提高生活质量[28]。同样在Wolf G 的研究中，对轻度创伤性脑震荡军人进行高压氧与微压氧干预，结果显示两组之间的干预效果无明显区别，对于脑震荡的恢复微压氧与高压氧的作用效果类似，需要根据实际情况与现实条件进行选择[29]。类似在Figueroa XA 的研究中，创伤性脑损伤、脑震荡后综合征患者分别在高于21%氧含量和高于1.0ATA 下进行干预，对照组则在21%氧含量下、氧压力为1.2～1.3ATA 进行干预，结果显示以上两种干预均可能缓解脑损伤脑震荡创伤后的应激障碍症状[30]。相关动物研究发现，大鼠在1.18ATA 吸纯氧的环境下进行微压高氧干预两次（每次60min），能够显著减少脑外伤后受创的周围组织的神经元凋亡情况，抑制炎性细胞因子的表达，并显著改善大鼠的神经功能，起到保护外伤后神经元组织的作用[31]。由此可见，微压氧干预能够对脑部创伤类疾病的治疗与康复产生积极作用。

1.5 儿童自闭症

有相应的研究指出，微压氧干预能够对儿童自闭症产生良好的干预效果。在一项研究中，孤独症儿童在1.3 ATA 和24%氧浓度下进行了40 次的微压氧疗干预，通过量表测试结果反馈，与对照组相比（常压常氧），微压氧干预使患儿整体认知功能、语言接受性、社交互动、眼神交流和感觉、认知意识方面得到显著改善，并且5 岁以上的儿童和初始自闭症严重程度较低的儿童其改善最为显着，并且认为微压氧治疗安全且耐受性较好[32]。同样有研究指出，微压氧疗能够作为一种治疗自闭症（孤独症）的有效干预措施，其指出了自闭症患者会出现氧化应激和炎症反应，而微压氧能够改善这两种情况，同时增强神经功能和认知能力。对自闭症儿童的微压氧干预的氧压力多采用1.28ATA。研究显示，自闭症儿童在1.3 ATA、24%氧含量下接受40 次微压氧干预，每次持续45min 后，对于机体的氧化应激无显著影响，但可以通过增加脑灌注、减轻炎症水平而改善自闭症儿童的神经功能和认知能力[33]。另有研究报道，自闭症儿童经过微压氧干预后可总体改善其行为水平，微压氧干预措施的安全性和耐受性较好[34]。但也有研究指出，自闭症儿童在1.3ATA 氧压力下、24%的氧浓度、每次干预1h，持续进行80次，结果显示为阴性结果，其认为在1.3ATA 以24%的氧含量的微压氧干预并不会导致自闭症的临床症状出现显著改善[35]。因此，关于微压氧疗在儿童自闭症当中的作用效果仍无一致结论，效果可能受到众多因素制约，后续还需更多相关的实验类研究去证明。在具体应用中，也需要根据实际条件与个体差异选择与使用。

1.6 其他疾病

1.6.1 腹泻和结肠炎 有研究指出微压氧干预对腹泻和结肠炎大鼠的影响，通过硫酸葡聚糖钠盐（DSS）注射引起大鼠出现腹泻和结肠炎症状，之后进行微压氧干预，结果显示通过微压氧干预2 周后可以降低DSS诱导的大鼠出现腹泻的机率，但不能减轻结肠炎症[36]，这可能与干预暴露时间短有一定关系，还需要进一步研究证明微压氧干预腹泻和结肠炎的剂量效应关系。

1.6.2 皮肤色素沉着 暴露于微压氧环境下，充足的氧气供应能够通过增强表皮基底细胞的增殖活性来加速老化皮肤的周转率，加速衰老皮肤的更新[37]。因此，在微压氧作用下增加的溶解氧被认为是通过血液微循环从真皮向表皮扩散，从而加速表皮基底细胞的增殖，抑制表皮的衰老。研究指出，经过微压氧干预可加速紫外线照射引起的皮肤黑色素沉着的消退[37]，面部的老年斑体积也变小。也有研究指出，通过微压氧干预加速了衰老小鼠中表皮基底细胞的增殖活性，引起氧化代谢增强，这可能是微压氧干预促进表皮损伤修复的一种有效途径[38]。

1.6.3 不孕不育 高压氧治疗不孕不育是一种较为成熟的治疗方法，通常在1.99～2.99ATA 氧压力、100%氧气的环境下进行干预，已被研究可用于改善女性和男性不育症状[39]。然而，长期进行高压氧治疗将会带来相应的一些副作用，包括气压伤和过量产生活性氧[40]。有研究指出，微压氧干预可以增加细胞和组织的供氧，从而改善氧化代谢，并且不会造成气压损伤和活性氧的过度产生。在近期的研究中，患有顽固性不孕症的女性，其之前接受过5次胚胎移植，临床妊娠率低（4.9%）且没有分娩。在接受任何进一步的胚胎移植前接触了微压氧，结果13 例妇女临床妊娠率为13.8%，5 例妇女经体外受精治疗后分娩，2 名妇女自然受孕并分娩[40-41]。其研究指出，对于不孕不育，微压氧的干预效果与高压氧类似，并且微压氧的副作用更小。

总而言之，微压氧疗能够在相关疾病的治疗和预防当中起到一定的积极作用。尽管目前微压氧疗的研究数量不多、研究深度有限，但关于微压氧疗在相关疾病的辅助治疗及预防方面的疗效依然得到国内外研究学者的初步肯定。在后续微压氧的相应研究中需要继续优化实验研究方案与实际应用方案，从而更好地了解微压氧疗的功效作用，为其理论研究和实践应用提供参考。

2 微压氧疗的可能作用机制与原因

2.1 增加溶解氧

氧在体内的运输方式有两种：结合氧与溶解氧。结合氧指进入血液的氧，绝大部分与血红蛋白结合形成氧合血红蛋白，这部分氧为结合氧，是氧的主要运输方式。溶解氧指另有一小部分氧以物理状态形式直接溶解于血液内，这部分氧为溶解氧，在临床上具有重要意义[42-43]。血液中的溶解氧微量，但具有重要意义，因只有游离氧才能被组织细胞所利用，结合氧在血液内必须转变为游离氧后才能弥散到组织中，参与机体的新陈代谢与物质转换[42-43]。在高压氧条件下可为组织和血液提供足够的氧，从而满足机体对于氧的需求。在高压氧的干预下，机体甚至可以不过多依赖氧合血红蛋白的解离来获取氧气，其可以通过提高血液和组织中的溶解氧来进行呼吸[43]。氧压力和氧浓度对机体内氧化酶的合成、分泌、释放及活性均有影响，在最适宜的氧压力和氧浓度下其活性可能最强，当氧压力和氧浓度过低或过高均会使其活性降低[43]。高压氧和高氧气体补充中的大气压的升高和氧气浓度的增加均会提高血氧含量，尤其是溶解氧含量，但过度增加的氧压和氧浓度可能会带来气压性损伤、活性氧过量产生等副作用[44-45]，而适度增加的氧压与氧浓度则可以增加体内氧含量，尤其是血浆中溶解氧含量，因此溶解氧能够流向外周细胞，尤其是肌肉、大脑、心脏中的细胞[2-3,46]。因此，有研究指出经过微压氧疗干预后，机体血管内的溶解氧含量有所增多，增加了溶解氧含量，改善机体的氧化代谢是微压氧疗能够产生作用的原因之一[2-3,46]。在微压氧的干预中能够获得增加溶解氧的干预效果，后续的研究还需要针对不同的氧压力、氧浓度和干预时间的相互组合，采用精确的溶解氧测量指标与方法，以更好地了解微压氧疗对于溶解氧的影响与作用。

2.2 改善氧感知通路

2019 年的诺贝尔生理学和医学奖的获得者展示了细胞适应氧气浓度变化的分子机制，生物必须能够感知氧气并通过改变特定基因的表达来应对氧气水平的变化[47]。氧稳态对细胞功能的维持至关重要，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor, HIF）是氧感知与调控通路中的核心因子，并与血管生成、红细胞产生及氧气运输和氧气有关的基本生命活动均密切相关，其是与氧浓度关系密切的转录因子，缺氧诱导因子氧感知信号通路在氧浓度调节及氧稳态维持中发挥了十分重要的作用，其生理功能主要取决于HIF-1α亚基[48]。HIF-1α 位于氧感受信号传导的中心，是调控促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的核心因子，能够协同整合参与氧稳态的众多下游基因，还参与调控糖酵解及氧化磷酸化等相关酶的表达，其与氧浓度及氧暴露时间呈依赖性关系，在维持细胞氧稳态中发挥着重要作用[49-50]。有研究指出，反复间歇性高压氧可诱导多个受损器官（如大脑，肝脏）及干细胞内HIF-1α 表达，有利于维持能量代谢、血管生成和细胞存活等活动[48]。反复间歇性的高压氧暴露已被用于缺血缺氧性疾病的治疗并被证实可上调HIF-1α的表达，其可以增强组织的缺氧耐受性[48]。高压氧还可作为一种预处理保护措施，通过预先调节HIF-1α表达及其相关靶基因发挥抑制炎症损伤、增强抗氧化能力、抑制凋亡等有益作用[48]。微压氧疗作为新型的氧压干预方式，我们推测也能够对氧感知通路产生类似的影响，机体通过进行微压氧疗干预，其能够稳定改善HIF-1α的水平从而促进EPO和VEGF的表达，提高机体氧运输系统的机能状态。但氧压手段对于氧感知通路表达产生的影响可能与个体差异、氧浓度、氧压力、暴露时间等因素有一定的关系，因此还需要后续更多相关实验类研究去论证。

2.3 提高抗氧化水平

有研究表明，在长时间持续的氧化应激状态下，能够导致脂质过氧化物蓄积，硝酸盐浓度升高及抗氧化酶活力降低，从而引起细胞脂质过氧化损伤，致使疲劳与损伤、机能状态降低等[51]。也有研究指出，高压氧能够增加机体抗氧化酶活力，提高机体对自由基损伤的抵抗能力[52]。因此有研究认为，微压氧疗同样可以抑制氧化应激，激活抗氧化物酶，减少自由基的产生，维持体内氧化、抗氧化系统的平衡，因微压氧的微高压效应和高供氧效应，能够提升机体各组织器官的氧分压，从而提高机体的抗氧化水平[4]。Keap1（Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白-1）-Nrf2（核转录因子E2相关因子2）-ARE（抗氧化反应系列元件）通路是调节体内多种抗氧化酶表达的关键通路，也是细胞防御氧化应激损伤的最重要机制之一[53]。Keap1 是Nrf2的负性调节器，Nrf2 是ARE 系统的主要效应器，氧气水平含量的变化与Nrf2 密切相关，通过负调节Keap1蛋白激活ARE 系统可以诱导一系列抗氧化基因的表达，这对预防氧化损伤、炎症的发生非常关键[53]。Keap1-Nrf2-ARE 通路的激活不仅能缓解机体因低氧造成的氧化应激反应，同样在高氧浓度环境的应激反应中也起着一定作用。高氧暴露可能通过上调Nrf2活性，提高机体抗氧化能力。HIF-1α与Nrf2之间有一定的关系，HIF-1α 可能参与了对运动引起的骨骼肌氧化应激适应的调节，适当的HIF-1α水平对急性有氧运动小鼠骨骼肌Nrf2 及抗氧化酶的表达起积极的促进作用[54]。因此，我们推测在微压氧疗的干预中也能够获得类似的提高机体抗氧化水平的效果。

2.4 微压氧的整合效应

有研究阐明了高压氧的作用机制及其对细胞过程、转录因子、线粒体功能、氧化应激和炎症的相关作用影响。高压氧可影响多种细胞和分子途径，包括对沉默信息调节因子1（SIRT1）的神经保护作用、对SIRT1 和Nrf2 氧化应激的影响、对SIRT1 和核转录因子kappaB（NF-κB）影响细胞凋亡过程、通过Wnt3 参与神经的发生、通过促炎与抗炎因子参与神经炎症、通过HIF-1α 参与血管的生成及调控线粒体的生物学过程等等[55]。微压氧也可能存在类似的作用干预机制，在微压氧干预下各机制紧密联系，有交叉也存在叠加效应，氧感知通路HIF-1α-EPO/VEGF 是氧气感知能够发生作用的最直接通路，其可影响血氧含量与血液循环，效果最为明显直观，Keap1-Nrf2-ARE 通路不仅与氧感知通路密切相关，同时可影响机体的氧化系统与炎症系统，可能还包括PI3K-AKT 通路和血管内皮、细胞外基质相互作用等通路，但目前关于微压氧的相应作用机制只是限于相应假设，之后还需要通过动物实验与细胞实验中指标的测量与反映进行判断与论证。

3 小结与展望

微压氧疗作为一种新型的氧压干预方式，合理使用将在临床慢性疾病的辅助治疗与预防中有所作用，对机体产生一定的益处。微压氧疗作为常压氧至高压氧治疗链中的一个过渡环节，有其特点与优势，如何提高微压氧的应用范围和作用效果是值得进一步研究和探索的内容。之后有关微压氧疗的研究可侧重于预防和改善衰老导致的老年人退行性变化机制探究；针对自主神经（交感神经和副交感神经）功能失衡的调节，如情绪睡眠不稳定和更年期紊乱；应用于运动训练、体育比赛后的疲劳恢复效果；亚健康人群保持和改善免疫与健康、维持身体素质等各方面作用的机制探究，因此还需要进一步的研究来深化探讨，并为微压氧疗的干预制定一个安全有效的系统准则与优化方案。根据氧压治疗的原理，通过氧压干预后机体组织的氧运输能力与代谢能力将得到一定程度改善，即使微压氧疗不会达到与高压氧疗相同的氧压力程度，微压氧疗也能够产生一定的积极作用。然而，虽然目前的研究大部分认为微压氧疗的作用效果积极，但从理论到实践再至认定还需要一个漫长的验证过程，考虑到实验方案差异和个体差异，后续还需要更多的相关综述类研究与实验应用类研究来持续佐证微压氧疗的作用与效果。