血浆骨保护素及白介素-37水平与冠状动脉硬化病变程度的相关性分析

苍春阳，战东宇，张娜，赵丽，孙智睿，赵娜

齐齐哈尔医学院附属第三医院心血管内科，黑龙江齐齐哈尔 161000

炎症在动脉粥样硬化、斑块不稳定和随后的冠发作中起着关键作用[1]。白介素-37（IL-37）是IL-1家族中的一种新型抗炎细胞因子，Boraschi D等[2]研究发现IL-37在动脉粥样硬化冠状动脉和颈动脉斑块的泡沫样细胞中表达，表明IL-37可能参与了动脉粥样硬化相关疾病，另外研究发现动脉粥样硬化和冠状动脉钙化是通过一个类似于血管壁内骨形成和重塑的活跃过程发生的，其由复杂的酶促和细胞途径控制[3]。肿瘤坏死因子相关家族包括骨保护素（OPG）也参与血管动脉粥样硬化和钙化的调节[4]，基于此，本研究选取2021年12月—2022年12月在齐齐哈尔医学院附属第三医院心血管内科住院治疗并行冠脉造影检测的95例冠状动脉疾病（coronary heart disease，CAD）患者为研究对象，旨在调查血浆OPG和IL37水平是否与CAD患者冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院心血管内科住院治疗并行冠脉造影检测的95例CAD患者作为研究对象。根据管腔狭窄程度分为狭窄＜50%非梗阻性CAD组25例、狭窄≥50%的稳定型心绞痛（stable angina pectoris, SAP）组24例、不稳定型心心绞痛（unstable angina pectoris, UAP）组23例、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）组23例。冠状动脉造影由两位经验丰富的介入心脏病专家进行。另选取同期到本院进行健康体检无CAD的25名健康者作为对照组。本研究根据《赫尔辛基宣言》获得了本院医学伦理委员会批准，并获得了所有参与者的书面知情同意。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者符合美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA）2000年急性冠脉综合征诊断标准；②患者临床病例资料完整。

排除标准：①患有心力衰竭、瓣膜性心脏病患者；②合并有肿瘤、肝病、肾病或免疫疾病患者。

1.3 方法

收集所有患者的临床数据，包括年龄、性别、吸烟史、高血压、高血脂和糖尿病病史等一般资料和入院肝肾功能、左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD）、Gensini评分及OPG、IL-37水平。入院后第2天早晨抽取空腹静脉血，收集在EDTA抗凝血管中。部分全血直接送检验室化验肝功能、肾功能和血脂。其余样品在室温下以1 000 rpm/min离心10 min，分离出的血浆储存在-70℃冰箱中。

1.4 观察指标

①使用Gensini评分和病变冠状血管数量评估冠状动脉严重程度[5]。Gensini评分通过对每支冠脉血管狭窄程度进行定量评估，狭窄程度以最严重处为标准，1分：狭窄直径＜25%，2分：狭窄直径25%～49%，4分：狭窄直径50%～74%，8分：狭窄直径75%～89%，16分：狭窄直径90%～98%，32分：狭窄直径99%以上。在根据不同冠脉分支将得分乘以相应系数。根据左前降支动脉、左回旋支动脉和右冠状动脉的狭窄血管数量，将病变冠状动脉分为单支、双支和三支。②采用酶联免疫法检测血浆白介素-37（interleukin-37, IL-37）和骨保护素（osteoprotegerin, OPG），采用Pearson相关性分析血浆OPG及IL-37与冠脉动脉硬化病变程度的相关性。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（）表示，多组比较采用单因素方差分析；计数资料采用[n(%)]表示，组间差异比较进行χ2检验，相关性分析采用Pearson相关，均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者临床资料比较

各组年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、肝肾功能、血脂等常规生化指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组相比，研究组LVEDD、Gensini评分及OPG、IL-37水平均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组各亚组之间血浆LVEDD、Gensini评分及OPG、IL-37水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 各组患者临床资料比较

2.2 不同冠状动脉病变支数患者血浆IL-37、OPG水平比较

不同冠状动脉病变支数患者的血浆IL-37、OPG比较，差异有统计学意义（P＜0.05），单支病变组血浆IL-37、OPG水平明显低于双支病变组和多支病变组，差异有统计学意义（P＜0.05），但双支病变组和多支病变组血浆IL-37、OPG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 不同冠状动脉病变支数患者血浆IL37、OPG水平比较[(),pg/mL]

表2 不同冠状动脉病变支数患者血浆IL37、OPG水平比较[(),pg/mL]

组别单支病变组（n=31）双支病变组（n=31）多支病变组（n=33）F值P值OPG 209.66±118.54 282.78±138.72 320.26±116.87 6.437 0.002 IL-37 176.68±43.69 211.26±47.63 226.87±35.50 11.620＜0.001

2.3 IL-37、OPG与冠状动脉硬化程度相关性分析

IL-37、OPG与Gensini评分和LVEDD均呈显著正相关（P＜0.001），见表3和图1。

图1 血浆OPG、IL-37表达水平与相关指标的pearson相关性分析

3 讨论

动脉粥样硬化是动脉壁响应多种促炎刺激导致的炎症，在CAD及其并发症的发生和发展中起着重要作用[6]，IL-37主要在外周血单核细胞中表达，是先天性炎症和免疫反应的天然抑制剂，IL-37被证明可以通过下调促炎性小胶质细胞-巨噬细胞和细胞因子以及上调抗炎细胞因子的表达来减少脑缺血和再灌注损伤后的炎症反应[7-9]。本研究对比健康对照组与冠状动脉患者IL-37水平，结果发现，尽管每种CAD亚型病因学和病理学生理学存在差异，但所有CAD亚型血浆IL-37水平显著升高，这表明IL-37的增加在一定程度上可能是由于缺血性病变本身引起的，进一步比较不同亚型患者IL-37水平发现，AMI组显著高于SAP和UAP组（P＜0.05），可见炎症在动脉粥样硬化斑块的易损性和破坏中起着重要作用。研究通过组织病理学检测发现IL-37在人动脉粥样硬化斑块中高表达[10]，本研究假设当AMI、SAP亚型患者的动脉粥样硬化斑块破裂时，由于全身炎症反应和斑块释放到循环中，IL-37水平可能会更高。

OPG是肿瘤坏死因子受体超家族的一种糖蛋白，可作为核因子κ-B配体受体和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的虚拟受体[11-12]。其在骨细胞（成骨细胞）、血管平滑肌细胞和内皮细胞中表达，有研究表明，OPG也是血管疾病（如动脉钙化和动脉粥样硬化）中的重要调节分子[13]。OPG在动脉壁中的功能尚不清楚，但由于OPG基因敲除小鼠出现动脉钙化这一事实[14-15]，尽管血管钙化与动脉粥样硬化性心血管疾病相关的潜在机制在很大程度上是未知的，但越来越多的证据表明OPG在血管钙化的发展中起着关键作用。高水平的OPG与冠状动脉钙化和CAD的发展有关，罗助荣等[16]分析行冠状动脉造影术患者的血浆OPG与冠状动脉狭窄程度积分呈显著正相关（r=0.64，P＜0.05），最近还有研究通过SYNTAX评分发现血浆OPG水平与CAD严重程度显著相关，并且OPG水平高的患者在中期随访时心脏血管病死率更高[17-18]。本研究中，进一步表明血管造影Gensini评分的冠状动脉病变复杂程度与血浆OPG水平之间存在很强相关性（r=0.687，P＜0.05），与上述研究基本一致。

综上所述，血浆OPG和IL-37在冠状动脉斑块形成的发生发展过程中起着重要作用，进而可以为冠状动脉狭窄的诊断甚至治疗提供新的思路，并且可能成为未来冠状动脉粥样硬化的预测因子。