钆塞酸二钠(GD-EOB-DTPA)MRI增强在肝细胞肝癌中的研究进展

汪艳，罗威，徐培豪

深圳大学附属华南医院放射科，广东深圳 518111

肝细胞癌是全球范围内发病率高且恶性程度较高的恶性肿瘤之一，发病率位于恶性肿瘤第6位，病死率高居第2位，目前发病率仍处于升高阶段，不仅严重威胁人们的生活质量及生命健康，还给家庭及社会带来沉重的医疗经济负担[1-2]，由于早期无明显临床表现，多数患者在确诊时已经处于发展阶段；早期诊断和治疗对患者预后非常关键[3]。钆塞酸二钠是近年新兴的磁共振T1增强对比剂，具有非特异性细胞外间隙对比剂及肝胆特异性对比剂的特性，钆塞酸二钠增强MRI可反映肝脏病灶血流动力学变化，还可以提供肝胆期功能信息，在鉴别及诊断肝细胞癌方面具有一定价值[4]。由于钆塞酸二钠在中国发展时间不长，临床应用和相关研究也不多见，本文就钆塞酸二钠增强MRI在肝细胞肝癌中的研究进展进行综述，以期为MRI钆塞酸二钠的临床使用和推广提供参考。

1 钆塞酸二钠的概述

钆塞酸二钠是钆（Gd+）与EOB-DTPA螯合物的二钠盐，是一种基于水溶性顺磁性对比剂钆喷酸葡胺注射液（马根维显，Gd-DTPA）的新型的MRI增强对比剂，具有非特异性细胞外间隙对比剂和肝细胞特异性对比剂的双重特性，与一般钆类对比剂一样，且在延迟10～20 min后可被正常的肝细胞所摄取约50%，非正常肝细胞无法摄取钆塞酸二钠[5]。钆塞酸二钠弛豫效能较高，其临床使用剂量仅为是细胞外对比剂用量的1/4，大约是0.025 mmol/kg；钆塞酸二钠最后经肾脏和肝胆排泄，不会在体内进行代谢，如果其中一条代谢途径受阻，那么另外一条途径可以代偿[6]，而且在这个过程中，钆塞酸二钠化学结构不会发生变化，24 h内就会被完全从血浆中清除，因此，肝功能或肾功能受损的患者也能安全使用钆塞酸二钠。

2 钆塞酸二钠在原发性肝癌研究中的应用现状及研究进展

2.1 肝细胞肝癌诊断及鉴别诊断

钆塞酸二钠增强MRI成像对HCC的鉴别诊断及检出具有很重要作用。在钆塞酸二钠MRI中，HCC对比剂在各期中的强化特点(动脉期明显强化，延迟期对比剂廓清等)；而且，延迟20 min后肝细胞特异期为病灶鉴别诊断和检出奠定了基础[7]。Huppertz A等[8]发现钆塞酸二钠增强MRI检查能够发现平扫无法显示的病变，特别是＜1 cm的病灶。Tsuda N等[9]发现钆塞酸二钠增强MRI检查有助于鉴别良性病变和HCC。有国内研究发现，钆塞酸二钠增强MRI可以有助于早期肝癌的检出和鉴别诊断[10]。当肝细胞癌变时，正常摄取功能受限，病灶对钆塞酸二钠的摄取减少，在图像上表现为相对低信号[11]。肝癌细胞在肝胆期对于钆塞酸二钠的摄取是由细胞膜上的OATPlB3表达决定的[12]。普美显增强MRI在早期就能够观测到血流动力学的改变，因此钆塞酸二钠增强MRI能够提高小肝癌的检出率[13]。此外，还有研究发现应用钆塞酸二钠增强MRI能够提高HCC的鉴别诊断。

2.2 肝细胞肝癌病理分级

根据WHO肝脏肿瘤分级标准，依照HCC的HE染色结果、异型程度等，将HCC分为低、中、高3个级别。有日本学者Saito K等[14]发现钆塞酸二钠MRI增强肝胆期病灶的信号强度与肝细胞肝癌的病理分级相关程度较高，而与病灶的血供多少无相关性。然而有学者认为在肝胆期呈相对等/稍高信号的分化程度高的肝细胞癌与病灶的细胞膜表面有OATP1B3的表达相关[15]。而Asatana Y等[16]表示肿瘤内的胆汁生成物与HCC对普美显的摄取相关性显著。因此MRI钆塞酸二钠增强与HCC病理分化程度有密切关系，其主要依据在于肿瘤内是否有正常肝组织，从而可以预测HCC病理分期。

2.3 肝细胞肝癌微血管浸润

MVI是常见的肝细胞癌中发生的一种病理改变，已有临床研究显示，MVI是HCC术后复发和转移的主要危险因素，它对HCC患者术后的生存率影响较大，是目前HCC重要的研究课题[17]。有相关研究表明肝癌MVI发生率在30%～60%，这与临床分期和病理特征密切相关，是HCC术后复发和转移的重要因素[18]。因为侵袭和转移是HCC核心生物学功能，微血管是HCC主要转移途径，因此微血管的侵袭是其转移的首要表现。肿瘤血栓形成的3个阶段包括MVI、门静脉侵犯、肝内和肝外转移。因此，MVI是HCC细胞恶性程度增加、周围组织结构受侵、术后复发和转移的重要指标[19-20]。微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC术后早期复发的主要危险因子，对合并有MVI的肝癌行开腹手术或扩大切缘处进行肝脏切除可能切除更多的MVI，可以降低复发率，提高患者的总体生存率。Hong SB等[21]的Meta结果表明肿瘤直径＞5 cm、边缘动脉强化、周围动脉强化、瘤周信号低、结节边缘不光滑、多结节等是预测MVI的重要因素。日本学者Nakashima Y等[22]及韩国学者Lee Y等[23]，发现HCC的大致分型与肿瘤的生物学行为、肿瘤微环境、病理及预后有关，其中非结节型HCC比结节型HCC更容易发生肝脏转移及门脉癌栓，且非结节型HCC患者的比结节型HCC预后明显减低，因此应该尽早进行肝脏切除术来改善患者预后。

2.4 肝细胞肝癌患者预后、术后监测

以往已有研究发现，钆塞酸二钠增强MRI术前评估有助于患者选择最佳的治疗方案和提高患者预后。随着肝脏外科技术提升，肝切除的适应证增多，可降低手术病死率，但术后复发率高[24]，HCC复发五年生存率低[25-27]。虽然HCC术后复发率较高，但是HCC复发者首选治疗方案仍然是手术，因此，早期诊断 HCC复发是提高患者生存率关键因素。Fujita N等[28]通过对55例肝癌患者的肝胆期信号强度与无瘤生存时间的相关性进行分析，发现影响其无瘤生存时间的独立危险因素是不均匀高信号，肿瘤病灶进展可能是自均匀性向异质性发展的过程所致，而肝癌的异质性是影响患者预后的因素。目前肝细胞癌主要选择以手术切除为主的综合治疗，极大程度地提高患者总体五年生存率及无复发生存率，但术后复发率仍然高达65%，术后复发已成为肝细胞癌患者预后不良的首要因素[29]，而研究显示，肝细胞癌个体差异较大，影响预后因素复杂多样，因此肝细胞癌患者预后情况具有较大差异[30-31]，早期评估肝细胞癌患者预后情况有助于指导治疗方案、提高患者预后情况。总之，HCC复发的危险因素可能是在钆塞酸二钠增强MRI的肝胆期HCC表现为不均匀高信号，钆塞酸二钠增强MRI可以为HCC患者预后、术后监测奠定基础。

3 总结与展望

综上所述，普美钆塞酸二钠在HCC中应用具备明显优势，其对病灶的检出率、诊断分析、病理分型、患者预后明显优于传统检查技术。其具有良好的诊断效果非侵入性检查方法，值得被推广使用。今后钆塞酸二钠研究和临床应用的进展仍将着重于肝胆特异期的诊断，尤其是在肝脏功能定量评估和肝细胞肝癌术后复发检测方面还具有更广阔的研究空间。