基于数据挖掘的周平安教授肺纤维化组方用药规律研究

李国栋 李改杰 李丽 焦扬

肺纤维化是一种难治性疾病,目前国内外尚缺乏特效药物,可以酌情使用吡非尼酮、尼达尼布和对症止咳化痰药物,但抗纤维化药物可能会出现一定的副作用[1]。中医药治疗肺纤维化在改善症状、提高生活质量、降低死亡率等方面疗效肯定,具有多途径、多环节的整体调节优势,有巨大的潜力及发展前景。

周平安教授(1939-2017),第三届首都国医名师,从事临床工作50余年,对肺纤维化的治疗积累了丰富的经验。他认为,肺纤维化属于中医学“肺痹”范畴,创制“肺痹汤”为基本方,临床疗效确切。为更好地传承周平安教授治疗肺纤维化的学术思想,深度挖掘其治疗肺纤维化经验,丰富中医辨治肺纤维化的理论,本研究从周平安教授治疗肺纤维化的临床医案入手,通过数据挖掘的定量研究方法,探究其治疗肺纤维化的组方用药规律,为前期形成的理论提供数据支撑,为中医药治疗肺纤维化提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究病历资料均为2007年12月至2016年12月就诊于北京中医药大学东方医院周平安教授门诊的患者医案,就诊次数1～77次,共计326人,914诊次。其中,男性162人,女性164人,年龄最小26岁,最大95岁,平均年龄为(65.85±11.96)岁。

1.2 医案纳入标准

(1)病历资料明确提及已诊断为肺纤维化,包括特发性肺纤维化和部分结缔组织病继发肺纤维化;(2)病历资料需记录完整,包括姓名、性别、年龄、就诊日期、诊断、现病史、舌苔、脉象和处方用药。

1.3 医案排除标准

(1)结缔组织病继发肺纤维化者中结缔组织病处于活动期的患者;(2)现病史中提及症状改善不明显或者无明显改善者。

1.4 数据预处理

1.4.1 数据的规范化 采用Microsoft Excel 2003进行数据录入,建立周平安教授治疗肺纤维化方剂数据库和药物属性数据库。根据《中药大辞典》[2]和《中药学》[3]确定中药的正名,进行数据标准化,保证中药名称的统一,如龟板规范为龟甲,红藤规范为大血藤,生甘草、炙甘草统一为甘草,赤白芍规范为赤芍、白芍,生熟地规范为生地黄、熟地黄,苍白术规范为苍术、白术,夜交藤规范为首乌藤,木蝴蝶和玉蝴蝶统一为木蝴蝶。由于周平安教授所用黄芪均为生黄芪,故保留生黄芪的名称。

1.4.2 数据的量化 参照文献[4],将数据库中的中药及其属性字段采用二值量化处理,此药物出现记为“1”,没有出现记为“0”。参照《中药学》[3]对药物的四气五味进行统一规范,约定性寒者在寒项下赋值为“1”,其余各项赋值为“0”;性热者在热项下赋值为“1”,其余各项赋值为“0”,以此类推。约定具有某味者,在该味下赋值为“1”,其余各项为“0”。若某药归某条经,则约定在该条经下记“1”,其余均为“0”。

1.5 统计分析

1.5.1 频数统计 将数据库导入SPSS 21.0进行单味药物、药物四气及五味的频次、频率统计。在功能栏中选择“描述统计→频率”将药物选择进入变量中,点击“确定”,药物属性数字数据库处理原则同上。根据所有的用药记录计算每一味药的用药次数,即该药的频次;每一味药的用药次数除以上述条件下的病例总数即为该药的用药频率(用药频率=频次/病例数×100%)。

1.5.2 关联规则 将建立的数据库导入Clementine 12.0,采用Apriori算法进行关联规则及网络化分析,在操作工具栏中选择“建模→Apriori”用以挖掘药物之间的关联性,分析药物同时出现概率及药物与药物之间的相互影响[5]。在工具栏中选择“图形→网络”,对数据执行网络化分析,显示出不同药物间的网络关系图。

1.5.3 聚类分析 将建立数据库导入SPSS 21.0,对高频药物进行聚类分析,本文采用系统聚类法,距离测度方法选择欧氏距离(Euclidean)。通过系统聚类分析法,把数据中一些相似程度较大的数据归为一类,把一些相互疏远的归为不同的类,得出核心药物分类,从而寻找出周平安教授在临床中治疗肺纤维化组方用药规律[6-7]。

2 结果

2.1 高频药物使用情况

本次研究纳入的914首处方,累计使用中药243味,使用频次(频率)排在前四位的中药依次为生黄芪910次(99.56%)、甘草904次(98.91%)、当归897次(98.14%)和金银花897次(98.14%)。使用频数在100次及以上的中药共计34味,具体见表1。

表1 周平安教授治疗肺纤维化高频药物使用情况

2.2 药物类别情况

对所使用中药的功效进行分类,共涉及药物类别19种,清热类药物使用最多,共46味,其次是补虚药40味、止咳化痰平喘药25味、解表药20味、利水渗湿药14味和活血化瘀药13味等。具体见表2和图1。

图1 周平安教授治疗肺纤维化中药类别使用情况

表2 周平安教授治疗肺纤维化中药类别使用情况

2.3 药物性味归经情况

对用药频次大于5的168味中药进行分析,药性涉及7种,包括温、平、寒、微寒、微温、凉、大寒,具体频次见表3和图2。药味涉及10种,包括甘、苦、辛、微苦、涩、咸、酸、淡、微甘、微辛,具体频次见表3和图3。药物归经:12条经脉均有涉及,频次由高至低依次为:肺、肝、胃、脾、肾、心、膀胱、大肠、胆、小肠、心包、三焦,具体见表4和图4。

图2 周平安教授治疗肺纤维化高频药物药性统计

图3 周平安教授治疗肺纤维化高频药物药味统计

图4 周平安教授治疗肺纤维化高频药物归经统计

表3 周平安教授治疗肺纤维化高频药物性味频率统计

表4 周平安教授治疗肺纤维化高频药物归经频率统计

2.4 高频药物关系网络模型

采用关系网络模型节点构建高频中药(频次≥100)关系网络模型,设置关联强度低于600为弱关联,以虚线表示;高于800为强关联,以较粗实线表示;两者之间为普通关联,以较细实线表示。如图5所示,生黄芪-金银花、穿山龙-石韦、金银花-浙贝母等为强关联,金银花-款冬花、浙贝母-半夏、川芎-穿山龙等为普通关联,浙贝母-桔梗、穿山龙-莱菔子、金荞麦-赤芍等为弱关联。

图5 周平安教授治疗肺纤维化高频中药关系网络模型

2.5 关联规则

2.5.1 高频药物二项关联 将用药频次≥100的33味中药(甘草除外)进行二项关联,支持度设置为70%,置信度设置为80%,结果见表5。

表5 周平安教授治疗肺纤维化高频药物二项关联

2.5.2 高频药物三项关联 将用药频次≥100的33味中药(甘草除外)进行三项关联,支持度设置为89%,置信度设置为90%,结果见表6。

表6 周平安教授治疗肺纤维化高频药物三项关联

2.6 聚类分析

对使用频次≥130次的药物进行系统聚类,根据树状图(图6)可以看出,当截距为20时,将高频中药聚为4类,具体情况如表7所示。

图6 周平安教授治疗肺纤维化高频中药聚类树状图

表7 周平安教授治疗肺纤维化高频中药系统聚类情况

3 讨论

3.1 药物类别及高频药物使用情况分析

通过对周平安教授临床治疗肺纤维化的病案进行整理,笔者发现所使用药物中清热药、补虚药、止咳化痰平喘药、解表药、利水渗湿药和活血化瘀药的使用频率位居前六。其中,清热药以清热解毒药使用得最多,补虚药以补气药和补阴药使用得最多,止咳化痰平喘药使用次数中清化热痰药>止咳平喘药>温化寒痰药,解表药中发散风寒与发散风热药的药味数基本相当。由此看来,周平安教授在治疗肺纤维化时以清热化痰、益气养阴、活血化瘀为主,这与他提出的肺纤维化致病因素主要为痰浊、热毒和瘀血的观点是一致的。

在单味药的使用中,可以看出生黄芪、甘草、当归、金银花、穿山龙、石韦、浙贝母、灵芝、红景天、紫菀、瓜蒌皮的使用频次均在500次以上,这与周平安教授临床治疗肺纤维化的常用验方“肺痹汤”一致[8]。

3.2 高频药物性味归经分析

对于高频药物的药性进行分析发现,温药42味,微温18味,寒药28味,微寒28味,性平33味。总体来看,温药与寒药比例相当,这与肺纤维化本虚标实的病机有关。痰热应当清化,理论上寒性用药居多;但气虚亦是肺纤维化重要因素,补益药多具温补之性;再者与周平安教授用药平和、组方精简,避免使用大寒大热之剂的用药特点有关。

从高频药物药味使用情况看,甘味药(85味)、苦味药(70味)及辛味药(62味)的使用比例远远高于其他的药味。肺纤维化以痰、热、瘀为主要病理因素,因此周平安教授多使用甘味药以补益,苦味药以清热化痰,辛味药以行气活血。

从高频药物的归经看,归属于肺经(87味)最多,可以引药入肺经。辛温药物入肺,可散痰结、通肺络;甘温之药入肺,可补益肺气。这与肺纤维化肺气虚损为本、痰热瘀血为标的病机相契合。

3.3 高频药物关联规则分析

通过对高频药物二项关联分析发现,生黄芪、金银花,生黄芪、当归,穿山龙、石韦,灵芝、红景天等是周平安教授治疗肺纤维化时常用的药对,或益气解毒,或益气活血,或补益肺气。通过三项关联分析看出,生黄芪→当归、金银花,金银花→生黄芪、穿山龙,浙贝母→穿山龙、石韦等为常用的三药组合,可清热化痰解毒、益气活血通络。从结果不难发现,无论二项关联、三项关联,所用组合基本都源于生黄芪、金银花、当归、穿山龙、石韦、浙贝母、灵芝、红景天这几味药,说明周平安教授在临床治疗肺纤维化时经常用这几味药进行组合配伍,以起清热化痰解毒、益气活血通络之功。

3.4 高频药物系统聚类分析

通过聚类树形图可以直观地看出不同药物的聚类情况,接近的两类先聚为一类,可以根据此图跟踪聚类过程,进而仔细地查看哪些观测量更接近。从图6可以看出,功效相同或相近的药物聚为同一类,当聚为4类时达到较好的聚类效果,通过表7可以直观看出周教授治疗肺纤维化常用的配伍组合。

聚类一为生黄芪、金银花、当归、甘草、穿山龙、石韦、浙贝母、瓜蒌皮、灵芝和红景天,此即周平安教授临床治疗肺纤维化的常用经验方“肺痹汤”。黄芪与金银花配伍,一温一寒,可佐制黄芪之温性,又防止金银花之凉遏,具有益气解毒、通络开痹之功。当归与黄芪配伍,补气生血,令阳生阴长,气旺血行。穿山龙、石韦相伍,活血通络、清肺化痰。浙贝母、瓜蒌皮同用,清热化痰、行气散结之力增。灵芝、红景天可补肺益气,提高机体耐缺氧能力,改善呼吸困难的症状。甘草补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,调和诸药。诸药配伍,寒温并用,且补中寓通,共奏益气清热解毒、化痰通络开痹之功[9-10]。

聚类二为紫菀、款冬花、枇杷叶、黄芩、金荞麦、桔梗。其中,紫菀、款冬花、枇杷叶皆为止咳平喘之药;黄芩,善清肺热;金荞麦,化痰之力强,亦有清热解毒之功;桔梗,既可清化热痰,又可载药上行,直达病所。六药合用,以共奏清热化痰、止咳平喘之功。

聚类三为百合、石斛、天花粉、南沙参。百合、石斛、天花粉、南沙参皆味甘性微寒,甘寒养阴,润肺止咳。周平安教授强调,痰热盛则易伤津液,此四药可养阴以生津,又可防苦寒之药化燥伤津之虞。四药合用,养阴润肺止咳。

聚类四为党参、白术、淫羊藿、川芎、山楂、桑叶。其中,党参、白术皆可健脾益气;淫羊藿补肾助阳,针对久咳肺肾两虚或肺脾肾俱虚者较为适宜;川芎行气活血;山楂健脾消食;桑叶清肺润燥,凉血止血。诸药合用,补脾益肾,补中寓通,补而不滞。

根据上述系统聚类结果,可以总结出周平安教授临床治疗肺纤维化的基本组方以“肺痹汤”为主,常配伍清热化痰、止咳平喘、养阴润肺及补肺益肾、行气活血的药物组合。

3.5 总结

周平安教授临床治疗肺纤维化用药平和,喜用性温平、味甘苦辛入肺经,且具有清热化痰、补益肺气、活血化瘀作用的药物,所用核心药物恰为经验方肺痹汤的组成,这正契合前期形成的以肺气虚损为本、痰浊瘀血热毒致病为标的病机理论,与周平安教授制定的益气清热解毒、化痰通络开痹的治法相吻合。本次数据挖掘的定量研究,将周平安教授治疗肺纤维化的理论从感性上升到理性,从主观进化为客观,以期丰富中医辨治肺纤维化的理论。