20%与5%浓度人血白蛋白对脓毒症患者疗效研究

万家溪,张露 （湖北文理学院附属医院（襄阳市中心医院）,湖北 襄阳 441021）

近年来，严重脓毒症及脓毒性休克的发病率在不断上升，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中超过1/4的患者死亡，已成为重症医学面临的重要问题[1]。白蛋白作为脓毒性休克液体复苏中胶体液的一种，具有扩充血管内容量和维持胶体渗透压的作用[2]。2021年《国际脓毒症与脓毒症休克管理指南》[3]中提出建议对接受大量晶体液复苏的患者使用白蛋白，而不是仅使用晶体液。同时，国内《人血白蛋白在危重症患者应用专家共识》[4]也提出，当患者进行充分液体复苏后血流动力学仍不稳定的情况下，可考虑启动人血白蛋白输注。而且国内外多项关于比较白蛋白与其他液体复苏治疗疗效的Meta分析结果显示，白蛋白治疗可显著降低脓毒症及脓毒性休克患者28天和90天病死率[5-6]。

但在临床实际工作中，白蛋白也有不同的浓度选择，根据渗透压不同，白蛋白溶液可分为高渗性和等渗性两种。基于传统Frank-Starling机制的认识和临床研究的结果，目前认为晶体液需要胶体液容量的两到三倍，才能达到同等的血流动力学效应[7]。同时人体试验也表明，5%白蛋白容量扩张效应约等于输注容量，而20%白蛋白容量扩张效应约等于输注容量的两倍[8-9]。故理论上使用20%人血白蛋白在复苏过程中有“小容量复苏”理论优势，然而，既往很多大型研究中往往只使用一种浓度的白蛋白，缺乏不同浓度间的比较。因此，笔者设计了在重症监护室（ICU）中使用不同浓度白蛋白进行早期复苏的随机对照试验。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本试验收录从2021年4月-2022年4月在襄阳市中心医院重症医学科住院患者，共纳入1512例，后因各种原因排除1252名患者；因撤回同意书及失访再次排除6名患者。最终，共119名患者入组使用5%白蛋白，135名患者入组使用20%白蛋白。见图1。

图1 纳入流程图

1.2 试验设计 本试验是一项平行开放随机对照试验，包含襄阳市中心医院三个院区ICU收治的内科及外科成年脓毒症患者，其中男162例，女92例；年龄35-88岁，平均（64.32±5.99）岁。20%白蛋白制剂选取药房提供成品制剂（奥克兰 20%50ml）；5%白蛋白制剂选择使用20%白蛋白 50ml+0.9%NS 150ml稀释制成。本试验无盲法干预，因为5%白蛋白是由20%白蛋白通过加入0.9%氯化钠稀释而成，客观上容量比20%白蛋白多，故无法实施盲法；本试验通过了襄阳市中心医院伦理委员会批准。患者已签署知情同意书。随机化方案选取随机数字表法。本试验已在中国临床试验中心注册，注册号为：ChiCTR2100054725。

1.3 病人选择 纳入标准：①年龄＞18岁；②符合《中国脓毒症／脓毒性休克急诊治疗指南（2018）[10]中脓毒症诊断标准。见图2。

图2 脓毒症诊断标准

排除标准：①18岁以下患者、妊娠期妇女；②24小时内死亡；③拒绝血液制品者；④严重贫血（小于60g·L-1）；⑤创伤性脑外伤；⑥白蛋白过敏者；⑦拒绝纳入研究；⑧未进行液体复苏者。

1.4 试验实施 在患者入组后的第0天（怀疑感染时），对于检测人血白蛋白低于30g·L-1的患者，在3h内经过了30ml·kg-1晶体复苏后血流动力学仍不稳定的患者中，分别随机使用5%及20%人血白蛋白，并按照使用白蛋白浓度不同分为20%白蛋白组及5%白蛋白组。治疗目标需使患者白蛋白提升并保持在30g·L-1以上，若住院期间患者白蛋白低于30g·L-1，则使用与第一次浓度相同的人血白蛋白再次补充。复苏过程中的人血白蛋白用量、晶体液/胶体液用量、输注速率及所有其他治疗措施由临床医生决定。

收集患者一般资料（包括性别、年龄、身高、体质指数、查尔森合并症指数）、病情程度评分（包括APACHE II评分、SOFA评分）、血常规指标（血红蛋白、血小板）、肝肾功能指标（分组前后白蛋白水平、氯离子水平、钠离子水平、最大肌酐水平）、心肌酶功能指标（NT-proBNP）、临床相关数据[机械通气比率、机械通气时间、急性肾衰竭比率、分组后开始CRRT比率、机械通气持续时间、分组后行肾脏替代治疗患者（CRRT）、白蛋白使用液体量、累积液体输入量、输出量、尿量和液体平衡量、最大去甲肾上腺素输注率]。检测仪器采用日立7600全自动生化分析仪，PCT采用电化学发光法测定，NT-proBNP采用磁微粒化学发光法。

以患者入院时间为研究起点，以30d是否死亡为研究终点。比较20%白蛋白组及5%白蛋白组一般资料、血肝肾生化指标、临床相关数据等。

1.5 统计学分析 使用卡方检验或Fisher精确检验以及t检验和Mann-Whitney Utest分别进行单变量分析，以比较分类变量和连续变量。预后影响因素通过Logistic回归分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。所有分析均使用SPSS21.0软件包。

2 结果

2.1 一般资料分析 对比5%白蛋白组和20%白蛋白组，两组的基线特征相似，差异无统计学意义，见表1。

表1 一般资料分析

2.2 主要结局及临床指标分析 住院时间、ICU生存率、医院生存率、30天生存率对比无统计学意义；合并心力衰竭的脓毒症患者ICU住院时间20%白蛋白组[IQR 4.5天（95% CI 2.75,10.25）]明显低于5%白蛋白组[IQR 9.5天（95% CI 8.5,10.25）]（P＜0.05），总住院时间两组对比，差异无统计学意义（见表2、见图3）。在复苏后48小时内，复苏液体用量20%白蛋白组明显低于5%白蛋白组[IQR-500ml，95%CI（-600- -1600），P＜0.05]、总液体入量20%白蛋白组明显低于5%白蛋白组[IQR -738ml，95%CI（-534- -1966），P＜0.05]；最大钠离子水平20%白蛋白组低于5%白蛋白组[平均数-7.5，95%CI（-8.1- -5.7），P＜0.05]；合并心力衰竭的脓毒症患者分组后最大NT-proBNP水平20%白蛋白组明显低于5%白蛋白组[SD-6637pg·ml-1，95%CI（-12289- -584），P＜0.05]（见表3）；其余指标对比差异无统计学意义。复苏4小时内使用不同浓度白蛋白组的收缩压、舒张压、MAP、CVP与复苏初始相比都有明显上升；HB有明显下降；但5%白蛋白组与20%白蛋白组相比，差异无统计学意义，见图4。

图3 20%白蛋白组与5%白蛋白组30d生存率曲线

图4 使用白蛋白后4h收缩压、舒张压、MAP、CVP变化

表2 主要结局分析表

表3 临床相关指标分析

3 讨论

脓毒症目前已成为ICU患者最常见的疾病之一，而脓毒症患者多伴有白蛋白不同程度的减低，其原因可能为：①血管通透性增高。正常的跨毛细血管渗漏率在感染性休克患者中可增加300%，这时白蛋白从血液移向血管外组织，形成新的平衡。②某些细胞因子的增加，如IL-1、TNF和IL-6等，抑制肝脏白蛋白的合成。③白蛋白分解增加。④摄入不足[11]。同时，众多研究表明，使用白蛋白治疗可显著降低脓毒症及脓毒性休克患者28天和90天病死率，但20%白蛋白与5%白蛋白对死亡率及相关器官功能指标有无区别并无相关研究，故本研究对此进行了临床试验分析。

本研究对比了20%白蛋白组与5%白蛋白组的基线指标后发现，两组查尔森合并症指数、APACHE II指数差异无统计学意义，这说明两组脓毒症患者病情轻重程度无明显差异。随后对比20%与5%白蛋白对脓毒症患者生存率影响，发现两组患者生存率无明显差异，这与Mrtensson[12]等人的研究结论一致。然而，Meziani[13]等人使用内毒素在小鼠上建立脓毒症模型，并分别使用两种浓度的白蛋白进行干预发现，4%的白蛋白可通过改善器官功能（如内皮功能），从而提高脓毒症的生存率；同时Kremer[14]等人也发现在小鼠脓毒症模型中4%白蛋白通过抑制内毒素诱导的炎症和氧化应激途径，对小鼠存活和内皮功能障碍均有保护作用。这与本研究结论不同，可能原因与动物实验未能严格按照血流动力学标准进行复苏及临床试验样本量过少无法得到阳性结论有关。

对比使用5%与20%白蛋白对脓毒症患者脏器功能影响，本研究未发现有器官损伤证据，机械通气比率、机械通气时间、急性肾衰竭比率、分组后开始CRRT比率及最大肌酐水平对比，两组差异无统计学意义。在肺损伤方面尚未有不同浓度白蛋白对比研究，但肺水肿的发生发展，取决于血管内和间质中的胶体渗透压之间的跨毛细血管梯度，以及反作用力（如：组织特异性间质压力和淋巴液流速）之间的平衡，此外，肺淋巴系统具有使淋巴液回流速率较其他部位增加高达7倍的能力，故由此推测白蛋白水平对肺部影响较小[15]。肾脏方面，在特定情况下，输注人血白蛋白可预防急性肾损伤，特别是针对肝硬化和自发性细菌性腹膜炎患者，在大量腹水穿刺引流后联合补充人血白蛋白，可用于保护肾功能[16]。但在1818名脓毒症或脓毒症休克合并低蛋白血症患者中给予输注20%蛋白与标准治疗进行对比的研究中发现，两组患者之间急性肾损伤发生率或需要肾替代治疗率并无差异[17]。针对不同浓度白蛋白效果分析，O'Brien[18]等人选取1464名患者在对RENAL研究的二次分析发现，无论使用4%或20%的白蛋白治疗，在死亡率或肾脏功能恢复方面并无差异。这与本研究结论相符。

本研究中使用20%白蛋白组钠离子水平为134（4.8）mmol·L-1，明显低于5%白蛋白组的141.5（6）mmol·L-1，这可能是与本试验使用的5%白蛋白是通过使用0.9%氯化钠稀释20%白蛋白得到。虽然成品的20%和5%白蛋白同样含有丰富的钠离子和氯离子，但含量上20%白蛋白仍低于5%白蛋白，研究发现，相比于5%白蛋白，输注20%白蛋白可以明显减少高钠血症的发生[19]。故在临床上，对于高钠血症患者，可首选输注20%白蛋白。

在容量复苏阶段，研究观察到两组血流动力学的相关指标，如血压、MAP、CVP等，两组对比差异无统计学意义。这说明无论使用何种浓度的白蛋白都不会影响初期复苏效果；本研究还发现20%白蛋白组复苏液体用量[IQR 1950ml（1050，2337.5）]、总液体入量[IQR 2355ml（1708.3，3047.5）]明显低于5%白蛋白组[IQR 2450ml（2400，3062.5）]和[IQR 3093ml（2854，3767.8）]。考虑可能与以下机制相关：①高浓度白蛋白在血管内有更高的渗透压，可以促进组织间隙的水反向渗透至血管内，从而有更高的容量扩张效应。SAFE研究发现，在6997例危重病患者中将低渗的4%白蛋白与生理盐水进行了对比，在达到血流动力学目标时，白蛋白与生理盐水的需要量之比为1∶1.4，而20%的白蛋白可使血浆的容量扩增到白蛋白容量本身的2倍[20]。②在脓毒症患者中，严重的毛细血管渗漏是基础的病理变化之一[21-22]，最终的容量效应取决于在炎症状态下增加的经毛细血管逸出率（TER），在这种情况下，20%白蛋白的容量膨胀效应是明显被削弱的，但仍显著高于5%白蛋白。同时本研究对于合并基础病心力衰竭的脓毒症患者亚组分析发现，20%白蛋白组分组后最大NT-proBNP水平[SD 14011pg·ml-1（3134）]明显低于5%白蛋白组[SD 20648 pg·ml-1（3566）]，且ICU住院时间20%白蛋白组同样短于5%白蛋白组。这可能与复苏过程中使用5%白蛋白时正平衡了更多的液体相关。故在脓毒症患者中，20%白蛋白的“小容量复苏”优势仍然存在，特别是对于合并心力衰竭的患者，相比于5%白蛋白，20%白蛋白更安全且可以缩短平均住院时间。

综上所述，在ICU脓毒症患者中，与使用5%白蛋白的复苏相比，使用20%白蛋白可以降低复苏液容量需求和累积液体平衡，特别是针对合并基础病心力衰竭的脓毒症患者，使用20%白蛋白更安全并且可以缩短ICU住院时间。

局限性：①本试验无盲法干预，因为5%白蛋白是由20%白蛋白通过加入0.9%氯化钠稀释而成，客观上容量比20%白蛋白多。②针对液体复苏过程中的人血白蛋白用量、晶体液/胶体液用量、输注速率及所有其他治疗措施由临床医生决定，虽然本研究通过定标血流动力学指标来判断临床医师是否达到复苏标准，但不同病人仍有较大的差异和人为干扰因素。③本试验未对导致脓毒症病因进行进一步的分组研究，特别是严重肝脏系统疾病导致脓毒症的患者，此类患者白蛋白可能受到原发病影响，对最终结局造成干扰。