不同剂量氨甲环酸对急诊Stanford A型主动脉夹层术后出血情况的影响

朱淑衡,李昂,贾倩

(洛阳市中心医院 心血管外科,河南 洛阳 471000)

外科手术是治疗急性Stanford A型主动脉夹层的首选方法[1]。此类患者通常面临严重的围手术期出血风险,增加了同种异体血的输注需求。广泛的主动脉夹层造成主动脉壁变得异常脆弱,手术中必须经历的体外循环(extrocorporeal circulation,ECC)以及深低温停循环(deep hypothermic circulatory arrest,DHCA)都会导致凝血功能的严重紊乱。止血药物已经广泛应用于接受手术的急性主动脉夹层患者。

氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是赖氨酸的合成类似物,可以阻断纤溶酶原上的赖氨酸结合位点,从而阻止其转化为纤溶酶,发挥抗纤溶的功能[2]。TXA减少围手术期失血和降低输血率的作用已经在许多研究中得以充分证实,并被指南推荐应用于心脏手术中。但是,心脏手术中TXA应用的最佳剂量一直存在争议。接受手术修复的急性Stanford A型主动脉夹层患者的TXA使用剂量鲜有研究。在这项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)中,本研究旨在比较此类患者中分别接受大剂量和低剂量TXA的止血效果,并对其安全性作出评价。

1 对象与方法

1.1 病例选择本研究已获医院医学伦理委员会批准(批号LHGJ20200879),所有入组患者签署知情同意书。选取2021年2月至2022年12月于洛阳市中心医院行急诊Stanford A型主动脉夹层手术患者。纳入标准:年龄>18岁、急诊手术、术前经超声心动图或胸部CT等影像学检查确诊为Stanford A型主动脉夹层。排除标准:急性心肌梗死、严重肝肾功能异常、血液系统疾病史、神经系统疾病史、急性心包填塞、相关药物过敏者。根据随机数字表法将患者分为高剂量组(H组)31例和低剂量组(L组)31例。

1.2 治疗方法所有患者均接受静吸复合全身麻醉。术前常规放置体外电击除颤片,开放静脉通路,常规监测心电图、脑电双频谱指数(bispectralindex,BIS)和脑氧饱和度(nearinfraredspectrum,NIRS),桡动脉和足背动脉穿刺监测上下半身动脉血压等,麻醉诱导:咪达唑仑0.10～0.15 mg·kg-1(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H10980025),罗库溴铵1.0～1.2 mg·kg-1(华北制药股份有限公司,国药准字H20103495),舒芬太尼1～2 μg·kg-1(宜昌人福药业股份有限公司,国药准字H20054171),依托咪酯0.3 mg·kg-1(江苏恩华药业股份有限公司,国药准字H20050511);麻醉维持用药:丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1(四川国瑞药业股份有限公司,国药准字H20030115),顺式阿曲库铵0.2 mg·kg-1·h-1(江苏恒瑞股份有限公司,国药准字H20183042),舒芬太尼1～2 μg·kg-1·h-1,右美托咪啶0.6～0.8 μg·kg-1·h-1(扬子江药业股份有限公司,国药准字H20183220),七氟烷1%～2%(上海恒瑞医药有限公司,国药准字H20070172)。维持术中BIS 40～60,NIRS较基础变化±20%以内。胸部正中切口开胸,常规游离暴露升主动脉、主动脉弓部和弓降部至左锁骨下动脉。常规建立ECC,膀胱温降至28～30 ℃停循环选择性脑灌注,根据NIRS调整流量5～10 mL·kg-1·min-1,按照孙氏手术[3]步骤完成各步操作。

两组均于切皮前静脉输注氨甲环酸(重庆莱美药业股份有限公司生产,国药准字H20031101)负荷剂量,根据分组情况:H组为30 mg·kg-1,L组为10 mg·kg-1,输注时间30～60 min。体外循环预充液剂量:H组为2 mg·kg-1,L组为1 mg·kg-1。术中泵注维持剂量:H组为16 mg·kg-1·h-1,L组为2 mg·kg-1·h-1,直至手术结束。

1.3 观察指标

1.3.1首要结局指标 术后72 h内胸腔引流量(胸引量),不包括术中出血量。

1.3.2次要结局指标 术后总胸引量,输血发生率,围手术期(包括术中和术后)血制品输注率及输注量(包括红细胞、新鲜冰冻血浆和血小板),院内死亡和术后30 d死亡率;并发症如围手术期心肌梗死、中风、肺栓塞、深静脉血栓、急性肾损伤和癫痫发生情况。记录其他围手术期指标,如体外循环时间、阻断时间、机械通气时间、ICU停留时间和术后住院时间等。

2 结果

2.1 一般情况根据纳入排除标准,共纳入患者62例,其中男39例(62.9%),年龄33～68岁,体重52～85 kg,ASA分级Ⅱ～Ⅳ级。两组患者一般资料和围手术期情况各指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 结局指标H组术后72 h内胸引量690(620,880)mL和L组胸引量920(700,1 010)mL(P<0.05)。H组术后总胸引量[1 850(1 410,2 050) mL]少于L组[2 060 (1 480,2 340) mL](P<0.05)。两组血制品输注率和成分输血量差异无统计学意义(P>0.05)。两组并发症发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。两组机械通气时间、ICU停留时间和术后住院时间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组患者围手术期一般情况比较

表2 两组结局指标情况

3 讨论

本研究根据北京阜外医院石佳等[4]的研究结果以及其正在进行的多中心临床研究,确定了高低剂量的给药方案。本研究表明,对于接受孙氏手术治疗的急诊Stanford A型主动脉夹层患者,高剂量TXA在减少术后失血方面比低剂量更为有效,但并不降低血制品输血率。大剂量TXA输注并未增加血栓栓塞事件和癫痫发作的发生率。这一结果与Guo等[5]进行的荟萃分析结论相一致。

一直以来,TXA都是各类外科手术中抗纤溶药物的重要一员,相较于空白对照组而言,无论是大小剂量的给药方案均显示其能有效减少围手术期失血和输血需求。但学界尚未就TXA的最佳给药剂量达成共识,有研究认为高剂量可以达到更为有效的血药浓度,但也有研究指出低剂量的效果相同且更为安全。以往的研究表明,对于ECC下进行的心脏手术患者,高剂量TXA比低剂量更能减少围手术期血液损失。一项样本量为160例患者的RCT研究中同样得出了高剂量组的术后失血量大幅减少。Sigaut等[6]观察到,与低剂量组相比,高剂量组的失血量更少,二次手术发生率更低,值得注意的是在这篇招募了具有较高出血风险患者的研究中,应用高剂量TXA组比低剂量组对血制品的需求量更低,此研究的入选标准包括了二次手术和术前5 d内接受双抗血小板药物治疗的患者,并且不排除接受过主动脉手术、心内射频消融或心内膜炎的患者入组,纳入和排除标准的不同可能会导致显著的结果差异。然而,一些研究支持低剂量的TXA在减少出血方面有着同样的疗效,一项样本量大于1 000的前瞻性试验研究了3种不同剂量的TXA,并未发现3组患者的失血量有显著性差异[7]。此外,Faroni等[8]实施的小样本RCT试验中,同样未观察到高低剂量两组在出血方面的明显差异。为了进一步明确TXA的应用剂量,学者们对不同类型心脏中TXA的使用情况进行了调研。在一项包括了4万余名接受冠状动脉旁路移植术患者的回顾性队列研究中,高剂量TXA组比低剂量组显著地减少了心脏手术后的失血量[9]。但是,在另一项纳入接近2万名非体外循环CABG患者的回顾性队列研究中,高剂量和低剂量TXA在失血或输血方面则显示出没有差别[10]。Du等[11]将高低剂量TXA随机应用于175例心脏瓣膜手术患者,发现两组术后出血量和异体血输注量和输注率方面差异无统计学意义。

本研究主要关注的是存在围手术期广泛出血和血制品输注需求的夹层患者。此前已有针对主动脉夹层或主动脉瘤患者应用TXA的研究,表明其可有效减少失血量和输血需求[12-14]。但对不同剂量TXA作用于手术修复的主动脉夹层患者的随机对照研究尚无报道。本研究显示,与低剂量组相比,高剂量组的失血量减少。尽管高剂量TXA在减少术后出血中更为有效,但其与低剂量组在不同血制品输注率方面并未展现出差异。现有的病理生理过程认为,在急性主动脉夹层发病后立即在假腔内迅速形成大量血栓,从而激活纤溶系统,手术经历的体外循环、心脏停跳和低温都会进一步导致纤溶系统的激活,所有上述因素都促使接受外科手术修复的主动脉夹层患者需要抗纤溶药物。由于大量的纤溶激活,理论上也支持高剂量TXA比低剂量对此类患者更为有益。本研究结果也表明,高剂量TXA确实减少了这些患者的血液损失,但根据目前的临床实践,减少的失血量尚不能满足临床对手术后血液相关指标的要求,因此二者的输血量和输血发生率并未显示出显著差别。两种剂量组之间的总失血量差异在200 mL左右,大约相当于1 u的红细胞量。即使在输血中未发现差异有统计学意义的结果,高剂量和低剂量TXA组之间的失血量差异仍旧值得关注。目前,针对心血管手术本单位的红细胞输注方案如下:(1)体外循环中血红蛋白低于70 g·L-1;(2)经回输管路内余血或血液回收后,血红蛋白低于100 g·L-1。不同的血制品输注标准可能对上述围手术期输血结果产生影响。

虽然大剂量TXA被证实在减少手术修复的主动脉夹层患者血液损失方面更为有效,但不应忽视大剂量给药时的安全性。首先,TXA的使用是否会增加血栓栓塞事件的发生率一直是学界关注的问题。尤其对于主动脉夹层患者,疾病本身会导致高凝倾向,因此更应注意高剂量应用TXA时是否会增加血栓的形成。个别报告提出TXA的使用可能与围手术期心肌梗死和肺栓塞存在相关性[15-16]。然而,上述一项容纳了近4万余名CABG患者的研究并未发现高剂量TXA与血栓相关不良事件有关[9]。本研究结果也显示,两种剂量组的血栓栓塞事件(包括心肌梗死、肺栓塞、深静脉血栓形成和中风)发生率差异无统计学意义。其次,几项研究认为TXA是诱发术后抽搐的主要因素,尤其是高剂量(总累积剂量≥100 mg·kg-1)时会导致药物诱发性癫痫的发作,在纳入的392例患者中,高剂量组中也只有1例患者出现癫痫发作,其使用了大约121 mg·kg-1的TXA[17-19]。但是,本研究中并未发现两组有癫痫发作的情况。本研究高剂量组使用的TXA平均剂量约为77 mg·kg-1,这种相对较低的剂量诱发癫痫的发生率很低。当然,本研究的样本量限制了其对安全性评价的可靠性。

本研究的局限性有如下几点。首先,采用了随机对照的试验分组方法,但鉴于急诊手术的迫切性,并未对分组参与人员进行盲法上的处理。其次,本次纳入的病例数量有限,并且患者术前的一般情况相对较好,凝血功能紊乱相对较轻,对于术前存在灌注不良综合征的患者,需要更多研究。最后,多中心的随机对照试验急需进行。

综上所述,在急诊Stanford A型主动脉夹层手术中,与低剂量氨甲环酸相比,应用高剂量氨甲环酸可降低术后胸引量,但二者血制品输注和不良事件发生情况差异无统计学意义。