枸橼酸咖啡因联合维生素D治疗早产儿呼吸暂停的效果

杨坤,孟伟玲

(焦作市妇幼保健院 新生儿科,河南 焦作 454000)

呼吸暂停是早产儿常见疾病,且胎龄越小,发病率越高,若治疗不及时,容易引起脑损害、呼吸衰竭、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)等,危及患儿的生命安全[1]。氨茶碱是以往临床治疗呼吸暂停的常用药物,可以有效减少呼吸暂停发作,但其容易引起患儿恶心、胃部不适,浓度过高还易中毒,副作用较大,在使用上存在局限性[2-3]。朱萍等[4]指出,枸橼酸咖啡因与氨茶碱同属甲基黄嘌呤药物,均可有效缓解呼吸暂停症状,且与氨茶碱相比,枸橼酸咖啡半衰期更长,副作用更小,且有一定预防BPD的作用,被临床广泛应用。维生素D能够改善肺功能,对患儿的呼吸中枢神经系统还有保护作用;并且维生素D是非常重要的骨营养剂,可促进患儿骨发育,达到预防BPD的目的。基于此,本研究旨在探究枸橼酸咖啡因联合维生素D治疗早产儿呼吸暂停的效果,并分析对BPD的预防作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象采用前瞻性随机对照研究,选取2020年1月至2022年10月焦作市妇幼保健院收治的80例早产儿呼吸暂停患儿为研究对象,采用随机数字表法分为对照组与观察组,各40例。对照组:男21例,女19例;胎龄28～36周,平均为(32.48±2.34)周;体重1.3～2.4 kg,平均为(1.77±0.32)kg;分娩方式顺产13例,剖宫产27例。观察组:男20例,女20例;胎龄28～36周,平均为(32.50±2.71)周;体重1.3～2.4 kg,平均为(1.86±0.27)kg;分娩方式顺产12例,剖宫产28例。两组一般资料比较(P>0.05),具有可对比性。

1.2 入选标准(1)纳入标准:①胎龄28～37周;②体重<2.5 kg;③单胎;④具有呼吸暂停症状,诊断标准参照第5版《实用新生儿学》[5];⑤患儿家属知晓研究内容且签署知情同意书。(2)排除标准:①继发性呼吸暂停;②患有遗传代谢疾病;③患有先天性器官发育不良,包括心、肺、肝等;④先天发育畸形;⑤血液系统疾病或者感染性疾病;⑥母亲孕期服用过影响维生素D代谢的药物;⑦甲状腺功能减退。(3)剔除标准:①研究期间全因死亡;②失访;③中途退出研究或转院治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1常规治疗 密切观察患儿生命体征,监护患儿的呼吸、心率、经皮氧饱和度;减少咽部吸引及插管或者减少经口喂养;采用托背、摇床、弹足底等方式使呼吸恢复,借助无创呼吸机缓解患儿呼吸暂停症状。

1.3.2对照组 接受枸橼酸咖啡因进行治疗。枸橼酸咖啡因注射液(国药集团国瑞药业有限公司,国药准字H20183216),首次负荷量为20 mg·kg-1,20 min内静脉滴注,24 h后给维持剂量,每次5 mg·kg-1,每日1次,静脉滴注或者口服,监测有效浓度在5～25 μg·L-1,治疗4周。

1.3.3观察组 接受枸橼酸咖啡因联合维生素D进行治疗,枸橼酸咖啡因用法同对照组。维生素D滴剂(青岛双鲸药业股份有限公司,国药准字H20181001)于患儿出生后3 d使用,每日800 IU,连续补充4周。

1.4 评价指标

1.4.1症状改善情况及辅助通气时间 记录治疗期间患儿的症状改善情况,包括呼吸暂停次数、呼吸暂停消失时间,同时记录患儿辅助通气时间。

1.4.2血气分析指标 于治疗前、治疗7 d后使用动脉血气穿刺针采集患儿的动脉血1 mL,通过血气分析仪检测患儿的动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)。

1.4.3炎症因子 于治疗前、治疗7 d时采集患儿的空腹静脉血3 mL,设置离心机速率为3 500 r·min-1,离心处理10 min,抽取上清液。通过全自动特定蛋白分析仪(深圳湃尔生物科技有限公司,粤械注准20152221206,型号PR-880)检测C反应蛋白(C-reactive protein,CRP);采用酶联免疫吸附法检测患儿的白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),试剂盒均选自上海酶联生物科技有限公司。

1.4.4BPD发生情况 参照第5版《实用新生儿学》[5]中关于BPD的诊断标准,吸入气中的氧浓度分数(fraction of inspiration O2,FiO2)>21%且持续超过28 d的新生儿,根据FiO2将其分为轻度(未用氧气)、中度(FiO2<30%)、重度(FiO2≥30%或需要机械通气)。胎龄<32周的患儿根据矫正胎龄36周或者出院时需FiO2进行上述评估,胎龄≥32周的患儿根据出生后56 d或者出院时需FiO2进行上述评估。

1.4.5不良反应 记录治疗期间两组患儿不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 症状改善情况及辅助通气时间与对照组相比,观察组呼吸暂停次数更少,呼吸暂停消失时间以及辅助通气时间更短,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组症状改善情况及辅助通气时间比较

2.2 血气分析指标治疗前,两组患儿PaO2与PaCO2水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,与对照组相比,观察组PaO2水平更高,PaCO2水平更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血气分析指标比较

2.3 炎症因子治疗前,两组患儿血清CRP、IL-6水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,与对照组相比,观察组血清CRP、IL-6水平更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子比较

2.4 BPD发生情况与对照组相比,观察组患儿BPD发生率更低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿BPD发生情况比较[n(%)]

2.5 不良反应治疗期间,对照组出现3例恶心,2例呕吐,2例胃部不适,2例心率增快,不良反应发生共9例,不良反应发生率为22.50%;观察组出现2例心动过速,不良反应发生率为5.00%;两组不良反应情况比较,差异有统计学意义(χ2=5.165,P=0.023)。

3 讨论

早产儿容易出现呼吸暂停现象,且呼吸暂停会诱发BPD的发生,进一步危及患儿的生命。因此,临床在治疗早产儿呼吸暂停时还要考虑预防BPD发生,所以本研究考虑将枸橼酸咖啡因与维生素D联用,观察其治疗呼吸暂停的效果和BPD预防效果。

本研究发现,观察组患儿呼吸暂停次数少于对照组,呼吸暂停消失时间以及辅助通气时间短于对照组,说明枸橼酸咖啡因与维生素D联用可以改善呼吸暂停症状。原因在于,枸橼酸咖啡因可以通过抑制患儿的腺苷受体使呼吸中枢神经系统兴奋,还可以增加对二氧化碳的敏感性,加强呼吸肌的收缩能力,从而提高通气量,解除呼吸抑制,达到治疗效果[6-7]。而维生素D是种具有神经活性的类固醇激素,可以通过lα-羟化酶激活受体对患儿神经系统发育产生影响,在患儿的呼吸中枢神经系统发挥调控和保护作用[8]。因此,二者联用可以增强对呼吸中枢的调控能力,提高呼吸功能,从而缓解呼吸暂停的症状。研究中还发现,观察组PaO2更高,PaCO2更低,表明联合用药可以提高患儿血气指标,这可能与维生素D在体内可以被催化为有活性的1,25二羟基维生素D3,从而促进对肺部炎症的控制和氧化反应,提高肺泡内的气体交换有一定的关系。

早产儿呼吸暂停患儿会有一定的BPD发生风险,且发病率逐渐年上升。BPD重要的病理生理学机制是炎症所致的肺损伤与修复失衡,因此减轻患儿机体炎症水平,促进肺部发育是预防BPD的重点。本研究发现观察组血清CRP、IL-6水平更低,BPD发生率更低,表明枸橼酸咖啡因和维生素D可以降低炎症反应,预防BPD。分析原因,枸橼酸咖啡因可以改善患儿呼吸暂停从而缩短辅助通气的时间,减轻气管插管带来的副损伤,减少肺部炎症的发生;枸橼酸咖啡因还可以抑制炎症因子的转录与释放,达到抑制肺部炎症、减轻炎症损伤的目的,从而降低BPD发生风险[9]。同时,枸橼酸咖啡因能够改善肺部顺应性,降低呼吸道阻力从而提高肺部的肺泡结构和血管生成,保护肺部免受高氧诱导的损害,对肺部发育有积极作用。维生素D 参与胎儿的肺发育、肺功能成熟,在肺部发育过程中发挥着重要的调节作用,早期补充维生素D对肺发育具有一定的保护作用;并且维生素D可以维持机体内钙代谢水平,具有调节免疫、抗炎等作用,以帮助预防BPD发生[10-11]。此外,维生素D还可以通过抑制肺动脉内皮炎症反应来缓解高氧造成的肺泡上皮细胞的凋亡,从而减轻炎症反应。因此,枸橼酸咖啡因与维生素D合用可以更好降低机体炎症反应,发挥预防BPD的作用。另外,本研究发现观察组不良反应发生率更低,表明枸橼酸咖啡因与维生素D合用安全性较好,值得临床考虑。

综上所述,早产儿呼吸暂停患儿接受枸橼酸咖啡因和维生素D治疗可以有效缓解呼吸暂停的症状,改善血气分析指标,降低炎症反应,预防BPD。