督脉敷贴利斯的明透皮贴剂治疗轻中度阿尔茨海默病临床研究

周时更，倪秀渊，汪聪玲，蔡盛盛，潘东波，张胜靖

1.温州老年病医院，浙江 温州 325099；2.温州市中医院，浙江 温州325029

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能减退、精神行为异常及生活自理能力受限为临床表现的进行性神经退行性疾病，严重影响患者健康及日常生活[1]。AD发病机制复杂，临床治疗AD 常采用胆碱酯酶抑制剂及兴奋性氨基酸受体拮抗剂来改善患者症状，但疗效有限，不能有效逆转病程[2]。利斯的明透皮贴剂是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，是世界首个以经皮给药方式来治疗AD 的药物[3]。中医学认为AD 的发病部位在脑，且与肾、髓关系密切，而督脉为联络肾、髓、脑的重要通路。本研究采用督脉敷贴利斯的明透皮贴剂治疗轻中度AD，观察其临床疗效，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[4]中AD 的相关诊断标准。有明显精神症状和认知功能衰退、行为障碍、日常生活能力受限的症状。

1.2 纳入标准符合上述诊断标准，且简易智力状态检查量表（MMSE）评分10～20 分的轻中度AD 患者；未进行过胆碱酯酶抑制剂治疗；年龄＞50 岁；患者及家属知晓研究内容，并签署知情同意书。

1.3 排除标准血管性痴呆等其他原因导致的痴呆；治疗过程中不能耐受药物；因其他因素死亡的患者。

1.4 一般资料选取2018 年1 月—2021 年12 月温州老年病医院收治的90 例轻中度AD 患者作为试验对象，采用随机数字表法将患者分为督脉敷贴组、常规敷贴组、多奈哌齐组各30 例。督脉敷贴组男14例，女16 例；年龄66～91岁，平均（79.17±5.02）岁；病程2～4年，平均（2.81±0.82）年。常规敷贴组男15例，女15 例；年龄69～95岁，平均（82.43±5.56）岁；病程2～6年，平均（3.12±0.42）年。多奈哌齐组男14例，女16 例；年龄68～93岁，平均（81.83±5.94）岁，病程2～5年，平均（3.04±0.62）年。3 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2.1 多奈哌齐组口服盐酸多奈哌齐片［卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978］治疗，起始剂量为每次5 mg，每天1 次。治疗4 周后，若医生认为耐受性良好（无明显腹泻、呕吐、头痛等症状），则剂量增加至每次10 mg，每天1 次。

2.2 常规敷贴组给予常规敷贴利斯的明透皮贴剂（瑞士诺华制药公司，国药准字HJ20170379）治疗，起始剂量每次4.6 mg，每天1 次。操作如下：选取除脊柱中线两侧3 cm 外的14 处患者不易碰触皮肤，标注位置与开始使用时间，依次更换位置，14 d后重新在第一位置开始依次贴敷，若4 周后若未出现明显不良反应后，剂量改为每次9.5 mg，每天1次，重复上述使用过程，如果观察到消化道不良反应或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过3 d，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则，应每次4.6 mg，每天1 次剂量重新开始治疗。如果不良反应再次出现或出现重要脏器损害者应停止使用，退出治疗。

2.3 督脉敷贴组给予督脉敷贴利斯的明透皮贴剂，起始剂量每次4.6 mg，每天1 次。具体方法如下：选取从大椎穴（第七颈椎处）为第一位置，从此向下选取14 处皮肤，标注位置与开始使用时间，依次更换位置，14 d 后重新在第一位置开始依次贴敷，若4 周后若未出现明显不良反应后，改为每次9.5 mg，每天1 次剂量治疗，不良反应处理同常规敷贴组。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①认知功能。采用老年性痴呆认知评定量表（ADAS-Cog）和MMSE 联合评估3 组治疗前及治疗12 周、24 周后的认知能力，其中ADAS-Cog包含记忆力、语言能力、操作能力、注意力4 个方面，总分0～75分，分数越低认知功能越好[5]；MMSE 总分0～30分，得分27～30 分视为正常，得分＜27 分视为有认知障碍，数值越小表示认知功能越差[6]。②临床症状。采用老年性痴呆临床总体印象量表（ADAS-CGIC），医生根据患者的临床症状与基线状态进行比较后评分，分值为0～7分，基线赋分为4分，分值变小为改善，变大为恶化[7]。③生活自理能力。采用老年性痴呆日常生活活动量表（ADASADL）评估3 组治疗前后日常生活能力，总分0～54分，评分越高自理能力越强[8]。④不良反应。

3.2 统计学方法数据用SPSS21.0 统计学软件分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用单因素方差分析，事后两两比较采用LSD-t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以百分比（%）表示，使用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 3 组治疗前后ADAS-Cog 评分比较见表1。治疗前，3 组ADAS-Cog 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12 周、24 周后，3 组ADAS-Cog评分均较治疗前降低（P＜0.05）；督脉敷贴组治疗12 周、24 周后ADAS-Cog 评分低于多奈哌齐组与常规敷贴组（P＜0.05），常规敷贴组治疗24 周后ADAS-Cog 评分低于多奈哌齐组（P＜0.05）。

表1 3 组治疗前后ADAS-Cog 评分比较（）分

表1 3 组治疗前后ADAS-Cog 评分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与同期多奈哌齐组比较，P＜0.05；③与同期常规敷贴组比较，P＜0.05

4.2 3 组治疗前后MMSE 评分比较见表2。治疗前，3 组MMSE 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12 周、24 周后，3 组MMSE 评分均较治疗前升高（P＜0.05）；督脉敷贴组治疗12 周、24 周后MMSE 评分高于多奈哌齐组与常规敷贴组（P＜0.05），常规敷贴组治疗24 周后MMSE 评分高于多奈哌齐组（P＜0.05）。

表2 3 组治疗前后MMSE 评分比较（） 分

表2 3 组治疗前后MMSE 评分比较（） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与同期多奈哌齐组比较，P＜0.05；③与同期常规敷贴组比较，P＜0.05

4.3 3 组治疗前后ADAS-CGIC 评分比较见表3。治疗前，3 组ADAS-CGIC 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12 周、24 周后，3 组ADASCGIC 评分均较治疗前降低（P＜0.05）；督脉敷贴组治疗12 周、24 周后ADAS-CGIC 评分低于多奈哌齐组与常规敷贴组（P＜0.05），常规敷贴组治疗24 周后ADAS-CGIC 评分低于多奈哌齐组（P＜0.05）。

表3 3 组治疗前后ADAS-CGIC 评分比较（）分

表3 3 组治疗前后ADAS-CGIC 评分比较（）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与同期多奈哌齐组比较，P＜0.05；③与同期常规敷贴组比较，P＜0.05

4.4 3 组治疗前后ADAS-ADL 评分比较见表4。治疗前，3 组ADAS-ADL 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗12 周、24 周后，3 组ADASADL 评分均较治疗前升高（P＜0.05）；督脉敷贴组治疗12 周、24 周后ADAS-ADL 评分高于多奈哌齐组与常规敷贴组（P＜0.05），常规敷贴组治疗24 周后ADAS-ADL 评分高于多奈哌齐组（P＜0.05）。

表4 3 组治疗前后ADAS-ADL 评分比较（） 分

表4 3 组治疗前后ADAS-ADL 评分比较（） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与同期多奈哌齐组比较，P＜0.05；③与同期常规敷贴组比较，P＜0.05

4.5 3 组不良反应发生率比较见表5。督脉敷贴组及常规敷贴组不良反应发生率低于多奈哌齐组（P＜0.05）

表5 3 组不良反应发生率比较 例（%）

5 讨论

研究认为AD 的致病机制与Aβ 淀粉样蛋白沉积、胆碱能损伤、血管病变等有关[2]。临床上主要采用乙酰胆碱酯酶抑制剂，N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、抗氧化剂等治疗，但效果不佳，仅能起到延缓疾病进展的作用。中医认为AD 的发病部位在脑，病机为肾精亏虚，脑髓消减，神机失用。督脉为联络肾、髓、脑的重要通路，其具有统领周身之阳气，对精神活动具有重要的调节作用，临床常采用通调督脉、补肾温脑法治疗AD。

本研究采用的ADAS-Cog、MMSE 为临床评估AD 患者认知功能的主要指标，其中MMSE 主要用于快速筛选患者和临床疗效评估，ADAS-Cog 主要用于认知损害纵向观察和药物疗效评估[9]。研究结果显示，治疗24 周后，3 组ADAS-Cog 评分均低于治疗前，MMSE 评分高于治疗前，且督脉敷贴组ADASCog 评分低于多奈哌齐组与常规敷贴组，MMSE 评分高于多奈哌齐组与常规敷贴组，提示3 种疗法均能改善患者的认知功能，且督脉敷贴利斯的明透皮贴剂治疗效果优于常规敷贴利斯的明透皮贴剂及多奈哌齐片治疗。ADAS-CGIC 主要通过观察具体患者的病情与同一研究的其他同类患者比较，以评估该患者的临床症状改善情况。本研究结果显示，经过24 周的治疗，3 种疗法对于患者临床症状均有改善作用，以督脉敷贴组改善效果最突出，其次为常规敷贴组。此外，老年AD 患者多存在生活不能自理的问题。ADAS-ADL 是通过观察患者生活事件的完成度以评估患者自理能力的一种量表，是临床AD 患者生活自理能力的主要观察指标。本研究结果显示，治疗24 周后，3 组ADAS-ADL 评分均较治疗前升高，且督脉敷贴组治疗24 周后ADAS-ADL 评分高于多奈哌齐组与常规敷贴组，提示督脉敷贴利斯的明透皮贴剂、常规敷贴利斯的明透皮贴剂及多奈哌齐片治疗均能够改善患者的生活自理能力，其中督脉敷贴利斯的明透皮贴剂的改善效果最明显。

本研究结果发现3 种疗法在改善AD 患者认知功能、临床症状以及自理能力均有明显疗效，其中督脉敷贴利斯的明透皮贴剂疗效最佳且见效最快，常规贴敷利斯的明透皮贴剂亦优于多奈哌齐组。分析差异结果，认为有以下几个原因，首先是利斯的明与多奈哌齐均属于胆碱酯酶抑制剂，而利斯的明可作用于乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶，而多奈哌齐仅作用于乙酰胆碱酯酶，更多的受体使得利斯的明透皮贴剂对减少胆碱的分解有着更强的药效，从而能够达到有效缓解AD 患者临床症状的作用[10]；其次，研究发现通过皮肤给药方式药物吸收平缓，血药浓度稳定，且较传统的口服方式患者治疗更加舒适，且便于照料者监督，可避免漏服药物而影响疗效[11-12]；最后，中医认为督脉作为阳脉之海，诸阳皆汇于头面，而大脑作为髓海，正位于头颅之中，药物作用于督脉能直达大脑[13]，如前人通过动物实验证实督脉贴敷给药对于改善小鼠记忆功能疗效明显高于非督脉贴敷[14]；有学者提出“督脉入脑途径”假说，认为督脉通过鼻窍经嗅黏膜－嗅球－室周带途径直达于脑，以及督脉可以通过无屏障脑区直接与脑取得联系[15]。此外，本研究发现，使用利斯的明透皮贴剂的督脉敷贴组和常规敷贴组的不良反应发生次数明显少于多奈哌齐组，其不良反应主要集中在皮肤红斑上，多奈哌齐组的不良反应主要集中在消化系统症状和激越行为上。推测造成以上结果的原因有两点，一方面是给药途径不同，督脉贴敷组跟常规敷贴组主要通过皮肤给药，故以皮肤反应多见，而多奈哌齐组通过口服给药，故消化系统反应多见；另外一方面血药浓度不同，督脉贴敷组跟常规敷贴组主要通过皮肤缓慢吸收，且由照料者贴敷、更换，可以避免断药情况，血药峰谷浓度波动较口服多奈哌齐片更小[16]。

综上所述，督脉贴敷利斯的明透皮贴剂治疗轻中度AD，能缓解患者临床症状，改善认知功能及生活自理能力，安全性较好。