阿尔兹海默病患者血清LP(a)、sCD22、Hcy水平与认知功能的相关性

刘媛，叶楠，刘蕊，马苗苗

1.西安市第五医院检验科，陕西 西安 710082；

2.西安市第五医院神经内分泌科科，陕西 西安 710082；

3.西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西 西安 710061

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)属于神经系统退行性疾病，该病发展缓慢、隐匿，临床以日常生活能力下降、认知功能障碍、行为及精神异常等为主要症状[1-2]。目前临床无特效治疗AD患者的药物，有研究指出，尽早采取相应对症、支持性综合治疗能有效延缓AD疾病病程发展[3]。由于AD发病机制未明，目前临床常通过检测患者脑脊液中细胞计数、蛋白质等指标进行分析，为临床诊断提供相关参考，但由于获得老年AD患者的脑脊液较为困难，因此在临床应用中具有局限性，血清指标检测具有快速、高效、准确等优点，故寻找与AD相关的生物标志指标备受关注[4]。血清脂蛋白a[LP(a)]为脂质与蛋白质相复合而成，其组织结构与低密度脂蛋白具有相似性，易在机体血管壁等处发生聚集，同时其能对聚集处纤维蛋白的分解过程产生抑制作用，进而导致血栓的形成，增加心血管疾病发生率，加重血管内皮功能障碍以及血管和神经损伤，目前已作为评估与机体炎症反应相关的内皮等损伤程度的主要指标之一[5]。有研究指出，小胶质细胞β-淀粉样蛋白(Aβ)吞噬功能障碍是导致AD发生的原因之一，而可溶性CD22(sCD22)具有抑制小小胶质细胞的吞噬作用并减轻患者认知功能障碍等作用[6]。同型半胱氨酸(Hcy)主要用于评估血管病变情况，Hcy可对神经元直接产生毒性，Hcy水平越高，淀粉样蛋白的神经毒性越强，神经损伤越严重，有研究也指出Hcy与AD发病具有一定相关性，高Hcy血症会导致患者认知功能发生损害[7]。基于此，本研究旨在分析AD患者血清LP(a)、sCD2、Hcy水平与认知功能的相关性，为临床尽早诊断AD并对选择合适的干预方案提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取西安市第五医院及西安交通大学第一附属医院于2020年3月至2022年3月收治的98例AD患者为研究对象。纳入标准：(1)满足AD相关诊断标准[8]，并经神经影像学等检查确诊为AD患者；(2)入组前1个月内未接受抗精神或抗胆碱酯酶药物治疗者；(3)患者对本研究方案充分了解后签署同意书。排除标准：(1)伴有严重心、肝、肾等重要器官功能障碍类；(2)伴有颅脑外伤史或手术史者；(3)突然发病，早期出现癫痫发作、步态障碍及行为变化者；(4)伴有其他精神类疾病，依从性较差者；(5)长期饮酒或吸烟者；(6)正在服用维生素B6、B12、叶酸等影响Hcy等指标代谢者；(7)伴有慢性感染性疾病、自身免疫疾病或凝血功能异常。根据简易精神状态检查量表(MMSE)的检查结果将98 例AD 患者分为轻度组40 例(21 分≤MMSE≤26 分)、中度组32 例(10 分≤MMSE≤20 分)和重度组26例(MMSE≤9分)。三组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经西安市第五医院及西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

表1 三组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information among the three groups[,n(%)]

表1 三组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information among the three groups[,n(%)]

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1.2 研究方法 所有患者经临床诊断确诊后，入院接受针对性治疗，收集年龄、病史、体质量指数(BMI)等一般资料，同时抽取患者空腹静脉血5 mL，转速设为3 000 r/min，离心时间为10 min，分离血浆并于-20℃环境中保存，待测。采用全自动生化分析仪检测Lp(a)水平；采用酶联免疫吸附法测定sCD22、Hcy水平。同时采用精神状态检查量表(MMSE)[9]评估所有入选患者的认知功能，该量表包括定向力、记忆力、运动能力等六个方面，总计分为0～30分，其分值与患者的认知功能呈正相关。

1.3 观察指标 (1)比较不同病情程度的AD 患者认知功能障碍情况；(2)比较不同病情程度的AD患者血清LP(a)、sCD22、Hcy 表达水平；(3)分析血清LP(a)、sCD22、Hcy水平与AD患者认知功能的相关性。

1.4 统计学方法 本研究数据收集和整理后经软件SPSS22.0完成分析。计数资料比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，多组间比较采用单因素分析，组内两两比较采用Dunnett-t检验；采用Pearson相关性分析LP(a)、sCD22、Hcy水平与认知功能的相关性。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病情程度AD患者的认知功能比较 三组患者的各项MMSE 评分比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，其中MMSE 总评分与各项MMSE 评分随着病情程度的加重而逐渐降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 不同病情程度AD患者的认知功能比较(，分)Table 2 Comparison of cognitive function among patients with different severity of AD(,points)

注：与轻度组比较，aP＜0.05；与中度组比较，bP＜0.05。Note:Compared with the mild group,aP＜0.05;Compared with the moderate group,bP＜0.05.

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2.2 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy 表达水平比较 三组患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy水平比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)，其中血清LP(a)、Hcy 水平随着病情程度的加重而逐渐升高，sCD22 水平随着病情程度的加重而逐渐降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy表达水平比较()Table 3 Comparison of serum LP(a), sCD22, and Hcy levels among patients with different severity of AD()

表3 不同病情程度AD患者的血清LP(a)、sCD22、Hcy表达水平比较()Table 3 Comparison of serum LP(a), sCD22, and Hcy levels among patients with different severity of AD()

注：与轻度组比较，aP＜0.05；与中度组比较，bP＜0.05。Note: Compared with the mild group,aP＜0.05; Compared with the moderate group,bP＜0.05.

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2.3 血清LP(a)、sCD22、Hcy水平与患者认知功能的相关性 经Pearson 相关性分析结果显示，血清LP(a)水平与MMSE 评分呈正相关(r=0.327，P＜0.05)；sCD22水平与MMSE评分呈负相关(r=-0.428，P＜0.05)；Hcy水平与MMSE评分呈正相关(r=0.459，P＜0.05)。

3 讨论

AD 是临床常见神经系统疾病，该病诱发因素较多，例如外伤、家族史、受教育年限低、病毒感染及甲状腺功能异常等疾病均会诱发患者发生AD，近几年随着我国老年化进程加快，AD发病率、致残率也在逐年升高[10-11]。由于AD病情多样化，临床治疗难度也较大，随着病情发展，患者可能会出现精神症状和行为异常，严重影响患者日常生活自理能力，严重者可能会导致患者死亡。目前认为AD主要病理学特征为Aβ沉积、细胞内过度磷酸化等导致神经纤维受损及突出减少，进而损伤脑部神经，促进患者产生认知功能障碍，不利于患者及家庭的生活质量的提高。尽早发现患者认知功能存在障碍并对其实施针对性措施，以改善其认知功能，有利于延缓AD患者疾病的进展，从而提高患者及家庭的生活质量，同时也能在一定程度上减轻AD患者的家庭经济负担，在患者临床治疗中具有十分重要的意义。故寻找新的能够反映AD疾病程度的血清标志物对患者临床治疗及预后判断具有重要意义。

本研究结果显示，轻度组的各项MMSE评分均高于中、重度组，中度组各项MMSE评分均高于重度组，提示AD患者病情越严重，其认知功能损伤也越严重。LP(a)表达受炎症因子调节，可通过促进相关炎症细胞累积在斑块的表面处，从而显著加快了对AD患者机体内相关粥样斑块稳定性的破坏，同时通过累积于病变部位，降低体内转化生长因子的活性，从而损害机体与之相关的内皮细胞功能，导致机体斑块稳定性显著下降，另该因子能通过抑制机体内皮细胞与相关蛋白溶解酶的结合过程，从而降低纤溶酶原对应的激活物活力，最终促进患者体内斑块发展进程[12-13]。已有研究表明AD患者脑内Aβ水平过高并进行沉积的原因在于机体内小胶质细胞Aβ产生的吞噬功能异常，其中sCD22可有效控制与小胶质细胞Aβ相关的吞噬功能，sCD22水平越高，其小胶质细胞Aβ吞噬功能抑制效果越好[14]。Hcy是一种非蛋白性氨基酸，可通过刺激N-甲基D-天门冬氨酸受体，使之活性提高，从而使得神经细胞在其产生的毒性作用下死亡，同时能通过诱导相关氧化应激反应的发生，使患者血管处的内皮细胞受到损伤，从而显著影响凝血、纤溶系统功能，此外还可以加强Aβ的神经毒作用，促进患者认知功能减退[15]。本研究结果显示，三组患者血清LP(a)、sCD22、Hcy 水平比较差异具有统计学意义，且轻度组患者血清LP(a)、Hcy水平均明显低于中、重度组，sCD22水平明显高于重度组；中度组患者血清LP(a)、Hcy水平均明显低于重度组，sCD22水平明显高于重度组，提示随着AD患者病情加重，其血清LP(a)、Hcy水平越高，sCD22水平越低。这是因为AD属于低程度、慢性的炎症性疾病，炎症因子水平对AD 患者病情发展过程中影响较大，当AD 患者的认知功能出现障碍的程度较大时，其脑部内皮血管等损伤也越严重，局部炎症反应水平升高，促进LP(a)水平显著上升，同时大部分LP(a)会经血液循环后堆积在血管壁上，加重粥样硬化以及血管病变程度；sCD22水平与小胶质细胞激活有关，当患者病情程度严重时，促进小胶质细胞释放，增强该细胞的吞噬功能，使sCD22水平随之降低；另当Hcy水平呈现出高表达状态时，Hcy极易氧化生成大量的Hcy复合物，同时该过程会促进过氧化氢、自由基等的生成与释放，从而破坏血管内皮正常的结构及功能。Pearson相关性分析显示血清LP(a)水平、Hcy水平与MMSE评分存在正相关关系，表明血清LP(a)水平、Hcy水平可参与AD的发生与发展，LP(a)水平、Hcy水平越高，则AD患者的认知障碍程度会随之增加。而sCD22 水平与MMSE 评分存在负相关关系，表明sCD22 水平越低，则患者的认知障碍越严重，这与相关研究相符。

综上所述，AD 患者随着病情加重，血清LP(a)、Hcy 水平显著升高，sCD22 显著降低，且血清LP(a)、sCD22、Hcy 水平与AD 患者认知功能相关，建议临床对其进行密切监测并及时采取针对性措施以改善患者的认知功能。