西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD的疗效及其对患者糖脂代谢、肝功能、脂肪因子的影响

丁红霞，田勇，禹远远，崔晓磊，李进，王俊宏，谢赫男

1.平顶山市第一人民医院内分泌科，河南 平顶山 467000；

2.河南省人民医院老年医学科，河南 郑州 450000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2 型糖尿病(T2DM)常见的合并症，有研究报道，T2DM患者NAFLD患病率可达21%～78%，随NAFLD病情进展可引起肝硬化、肝细胞癌等，严重影响患者生命健康[1-2]。二甲双胍是治疗T2DM 患者的一线首选药物，是一种效果较好的胰岛素增敏剂，可有效促进机体胰岛β细胞的增殖和分化，阻止胰高血糖素的分泌，改善β细胞功能，减缓胃排空，增加饱腹感，抑制食欲，有效降低患者体质量，改善糖脂代谢，在延缓或抑制NAFLD进展中也具有一定作用[3]。但部分患者单用二甲双胍治疗的疗效一般，联合用药可改善疗效。西格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制剂，能通过降低DPP-4的活性，促进胰岛素的分泌，改善血糖，能促进尿糖排泄，减少机体内糖化血红蛋白(HbA1c)的表达，降低血脂、血压、体质量，且减少不良心血管事件及死亡发生的风险[4]。近期研究也报道，西格列汀可保护肝功能，降低肝脏脂肪，在NAFLD 治疗具有具有良好应用前景[5]。本研究旨在探讨西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者的疗效及其对患者糖脂代谢、肝功能、脂肪因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年5 月至2022 年6 月平顶山市第一人民医院收治的116 例T2DM 合并NAFLD患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合T2DM[6]和NAFLD[7]的诊断标准；(2)经运动、饮食、口服二甲双胍或者其他降糖药＞3 个月但血糖控制仍不理想，HbA1c 水平＞7.5%，空腹血糖(FPG)水平＞7.0 mmol/L；(3)经超声检查提示脂肪肝；(4)近期未应用他汀类、糖皮质激素等影响脂质代谢、炎症指标水平药物；(5)同意本研究采用的药物治疗方案，签署同意书。排除标准：(1)伴有肿瘤、重症感染者；(2)处于慢性疾病活动期者；(3)有严重的脏器功能性或器质性病变者；(4)合并有炎症性肠病、胰腺炎、风湿免疫、血液系统相关病变者；(5)伴有精神障碍性疾病者；(6)药物性肝病、酒精性肝炎等其他类型肝病；(7)酒精摄入量女性≥70 g/周，男性≥140 g/周。按随机数表法将患者分为二甲双胍组和西格列汀联合组，每组58 例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups[,n(%)]

?

1.2 治疗方法 所有患者均进行饮食调控、合理运动等基础管理。二甲双胍组患者在此基础上予以盐酸二甲双胍片(生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370，药品规格：0.5 g×10片×6板/盒)治疗，初始剂量0.5 g/次，1次/d，若血糖指标依然偏高，可遵医嘱适当增加剂量，每日最大剂量不超过2 g，最高剂量1 g/次，2次/d。血糖降至正常后，遵医嘱下调剂量至0.5 g/次维持治疗。西格列汀联合组在二甲双胍组治疗的基础上联合西格列汀治疗。盐酸二甲双胍的服用剂量和频次与二甲双胍组相同；磷酸西格列汀(生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，国药准字：J20140095，药品规格：0.1 g×7片/盒)，0.1 g/次，1次/d，餐前口服。两组均持续治疗6个月后评估疗效。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床效果：治疗6 个月后评价疗效。疗效评价标准[8]：临床症状与体征未见改善，CT肝脏密度较治疗前提高，但仍较脾脏低5 HU 以上，肝功能指标较治疗前降低＜1/3 为无效；临床症状与体征有所改善，CT 肝脏密度明显提高，但仍较脾脏低1～5 HU，肝功能指标降低≥1/3，但仍未恢复正常为有效；临床症状与体征消失，CT肝脏密度值回归正常，且高于脾脏密度值，肝功能指标恢复正常为显效，总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。(2)糖脂代谢指标、肝功能指标、脂肪因子：治疗前和治疗6个月后，抽取两位患者肘部静脉血约6 mL(晨起空腹)，其中3 mL 静脉血离心10 min (离心速度3 500 r/min，离心半径8 cm)后，取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测患者血清HbA1c、趋化素(chemerin)、摄食抑制因子-1(nesfatin-1)水平，采用葡萄糖氧化酶法测定患者空腹血糖(FPG)水平；并以全自动生化分析仪(日立，7600)测定患者血清γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平；将另外3 mL静脉血采取同样的方式离心处理后，取血浆备用，采用全自动生化分析仪(日立，7600)测定血浆高密度和低密度的脂蛋白胆固醇(HDL-C、LDL-C)水平。(3)BMI、肝脏脂肪含量、CT 肝脾密度比值、非酒精性脂肪性肝纤维化程度：治疗前和治疗6个月后，根据身高、体质量计算患者的BMI；采用全数字彩色多普勒超声诊断仪(品牌：西门子，型号：Sonoline G50)测定患者的肝脏脂肪含量；应用多层螺旋CT(厂家：Philips 公司，型号：i-CT256)测定患者的肝脏、脾脏密度，并计算CT 肝脾密度比值；应用非酒精性脂肪性肝纤维化评分(NAFLDFS)标准评估患者的非酒精性脂肪性肝纤维化程度[9]，NAFLDFS 评分=-1.675+0.094×BMI+0.037×年龄+0.99×AST/ALT+1.13×空腹血糖调节受损/糖尿病-0.66×白蛋白水平-0.013×血小板计数，评分＞0.676 判定为肝纤维化。(4)不良反应：治疗期间，记录两组患者的胃肠道反应、泌尿系统感染、低血糖等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 统计软件分析数据。计量资料符合正态分布且方差齐，以均数±标准差()表示，两组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验；计数资料比较行χ2检验，若理论频数＜1，Fisher's 精确检验，理论频数≥1 且≤5，用校正检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 治疗期间，两组患者均无中途退出者。治疗6 个月后，西格列汀联合组患者的治疗总有效率为77.59%，明显高于二甲双胍组的60.34%，差异有统计学意义(χ2=4.028，P=0.045＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的治疗效果比较(例)Table 2 Comparison of clinical effects between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较 治疗前，两组患者的HbA1c、FPG、LDL-C、HDL-C 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗6 个月后，两组患者的HbA1c、FPG、LDL-C水平明显低于治疗前，HDL-C 水平明显高于治疗前，且西格列汀联合组患者的HbA1c、FPG、LDL-C 水平明显低于二甲双胍组，HDL-C水平明显高于二甲双胍组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

表3 两组患者治疗前后的糖脂代谢指标比较()Table 3 Comparison of glucose and lipid metabolism indexes between the two groups before and after treatment()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.3 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 治疗前，两组患者的血清GGT、AST、ALT 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗6 个月后，两组患者的血清血清GGT、AST、ALT 水平明显低于治疗前，且西格列汀联合组的血清GGT、AST、ALT 水平明显低于二甲双胍组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

表4 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(，U/L)Table 4 Comparison of liver function indicators between the two groups before and after treatment(,U/L)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.4 两组患者治疗前后的血清chemerin、nesfatin-1 水平比较 治疗前，两组患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗6 个月后，两组患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明显低于治疗前，且西格列汀联合组患者的血清chemerin、nesfatin-1 水平明显低于二甲双胍组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比较，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

表5 两组患者治疗前后的血清chemerin、nesfatin-1水平比较，ng/mL)Table 5 Comparison on serum levels of chemerin and nesfatin-1 between the two groups before and after treatment(,ng/mL)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.5 两组患者治疗前后的BMI、肝脏脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS 评分比较 治疗前，两组患者的BMI、肝脏脂肪含量、CT 肝脾密度比值、NAFLDFS评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗6 个月后，两组患者的BMI、肝脏脂肪含量、NAFLDFS 评分明显低于治疗前，CT 肝脾密度比值明显高于治疗前，且西格列汀联合组患者的BMI、肝脏脂肪含量、NAFLDFS 评分明显低于二甲双胍组，CT肝脾密度比值明显高于二甲双胍组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后的BMI、肝脏脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS评分比较()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

表6 两组患者治疗前后的BMI、肝脏脂肪含量、CT肝脾密度比值、NAFLDFS评分比较()Table 6 Comparison of BMI,liver fat content,CT liver spleen density ratio,and NAFLDFS between the two groups before and after treatment()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.6 两组患者治疗期间的不良反应比较 治疗期间，西格列汀联合组患者的不良反应发生率为12.07%，略高于二甲双胍组的8.62%，但差异无统计学意义(χ2=0.372，P=0.542＞0.05)，见表7。

表7 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)Table 7 Comparison of adverse reactions between the two groups during treatment(n)

3 讨论

目前，在糖尿病治疗中，除常规降糖措施外，一般需对血脂、血压、体质量等多种危险因素采取综合干预[10]。积极治疗NAFLD 可延缓NAFLD 向终末期肝病进展，改善患者预后[11-12]。因此，在治疗T2DM合并NAFLD 患者时，应首选具有降糖作用，同时兼具减重、降脂、减轻胰岛素抵抗与脂肪肝作用的药物。

本研究采用西格列汀联合二甲双胍联合治疗T2DM合并NAFLD患者，结果显示，治疗6个月后，西格列汀联合组治疗总有效率高于二甲双胍组，差异有统计学意义(P＜0.05)；西格列汀联合组HbA1c、FPG、LDL-C 水平、血清GGT、AST、ALT 水平、BMI、肝脏脂肪含量、NAFLDFS评分均低于二甲双胍组，HDL-C水平、CT肝脾密度比值均高于二甲双胍组，差异有统计学意义(P＜0.05)，与田松明[13]、周玉等[14]研究结果相似，表明西格列汀联合二甲双胍治疗可有效改善糖脂代谢与肝功能，降低BMI、肝脏脂肪含量、脂肪肝与肝纤维化程度，提升疗效。分析原因在于，二甲双胍作为治疗T2DM的首选药物，在改善机体胰岛素抵抗的同时，可在一定程度上改善BMI。对合并NAFLD 的T2DM 患者，采取二甲双胍治疗，对部分患者的疗效一般，需与其他降糖、降脂药物联合使用，以提高疗效。且二甲双胍对改善肝脏脂肪变性的作用有限[15]。而西格列汀可有效抑制机体肾脏对葡萄糖的再吸收，下调肾葡萄糖阈值，加速尿糖排泄，起到降糖效应；且其能调节机体内源性葡萄糖的生成，空腹状态下胰高血糖素表达提升，胰岛素敏感性升高，可减轻胰岛素抵抗[16]；同时，西格列汀有一定的降脂、减重作用；另有研究指出，西格列汀还可提升锌-A2-糖蛋白、脂联素水平，减轻体重，抑制游离脂肪酸表达，抑制肝脏脂质生成，改善慢性炎症状态，减轻脂质过氧化反应，进而降低脂肪肝病变程度与纤维化程度，下调肝脏脂肪含量[17]。西格列汀联合二甲双胍可起到协同调节糖脂代谢、减重、改善机体对胰岛素抵抗与肝功能等作用，进而提升治疗效果。

机体内脂肪组织的功能紊乱可导致脂肪因子的异常表达[18]。chemerin、nesfatin-1均为新型脂肪因子，其中chemerin参与糖脂代谢与胰岛素抵抗调节，且可促进炎症因子分泌，增加肝脏炎症反应，加剧胰岛素抵抗，促进T2DM、NAFLD发生、进展；nesfatin-1可调节血糖、抑制摄食、降低体重等，对机体能量代谢具有重要作用，且可参与胰岛素抵抗进程，在T2DM患者体内，其表达呈代偿性提高。本研究结果证实，治疗6 个月后，西格列汀联合组血清chemerin、nesfatin-1 水平低于二甲双胍组，差异有统计学意义(P＜0.05)。表明西格列汀联合二甲双胍治疗可降低血清chemerin、nesfatin-1 水平。究其原因，西格列汀具有降低血脂、减少体质量和肝脏脂肪含量等作用，西格列汀还可有效促进机体肠道内胰岛素的分泌,抑制餐后糖分解，进而降低血糖，减少nesfatin-1 和chemerin 的代偿作用，降低机体内血清nesfatin-1和chemerin水平。

本研究结果还显示，治疗期间，西格列汀联合组患者不良反应发生率与二甲双胍组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，表明西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD不良作用少，具有较高的用药安全性。这可能是因为，西格列汀已经过临床验证，给药剂量在安全范围内，合理用药不会显著增加不良反应发生风险。

综上所述，西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者临床疗效较好，可有效改善糖脂代谢与肝功能，降低BMI、肝脏脂肪含量、脂肪肝与肝纤维化程度，并下调血清chemerin、nesfatin-1水平，具有较高的安全性。