海口地区轻微肝性脑病PHES标准参考值范围的研究

符健，高艺，林锋，李盼盼

海南省人民医院(海南医学院附属海南医院)感染科，海南 海口 570311

肝硬化属于常见慢性肝脏疾病，近年来发病率呈逐年上升趋势[1]。肝性脑病则是由急、慢性肝功能障碍引起，以代谢紊乱为基础的神经系统功能失调综合征，一般表现为行为失常、意识障碍及昏迷等症状[2]。而肝硬化并发肝性脑病后，不仅会严重损害患者中枢神经系统，且致死率较高，预后较差。此外，肝性脑病可分为临床症状明显的肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)、症状隐匿的轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopthy，MHE)[3]。其中，MHE 是指各种慢性肝病患者未出现生化异常，同时无明显脑病症状，但经过神经电生理等技术、精细智力试验可发现患者神经、智力、精神异常的脑病。为早发现早治疗，改善患者预后情况，一般可通过神经心理学测试、神经生理学测试、影像学检查、智能应用程序等进行评估[4]。目前，肝性脑病心理测试评分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)是国际上唯一诊断MHE 的金标准，具有良好的预测价值，同时具有极高的诊断价值[5]。目前，虽然PHES 诊断MHE 的敏感性和特异性较高，但关于MHE 诊断的研究尚未达到系统化。为证明其有效性，可按照当地人群具体情况确定相应正常值参考标准，以此反映当地人群MHE 患病状况。本研究则通过确立海口地区肝硬化人群中PHES标准参考值，为MHE的临床诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年12 月至2022 年12月海南省人民医院感染科收治的100例肝硬化患者作为研究对象(肝硬化组)，其中59 例确诊为MHE 患者。同时选取无肝病成年志愿者300 例作为对照组，且受试者肝脏血液生化指标检查正常，各嗜肝病毒标志物为阴性。两组受试者均进行乙肝病毒标志物、肝功能、腹部彩超等检查。纳入标准：肝硬化患者符合中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[6]中肝硬化诊断标准；两组受试者病例资料完整。排除标准：(1)近两周内出现消化道出血；(2)近期使用利尿剂造成电解质、水、酸碱平衡紊乱；(3)存在神经方面疾病；(4)眼盲及视力障碍；(5)酗酒致酒精性肝硬化者；(6)近期使用中枢神经系统抑制剂、镇静剂；(7)严重脑、心、肾、肺疾病者；(8)已使用支链氨基酸、降血氨药等；(9)无法进行神经精神测试者。本研究均在受试者知情同意下完成，并经过医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 两组受试者均进行PHES系统测试，包括数字符号试验(Digit Symbol Test，DST)、数字连接试验(Number Connection Test，NCT)A 及B、系列打点试验(Serial Dotting Test，SDT)、轨迹描绘试验(Line Tracing Test，LTT)。总分小于4 分可诊断为MHE。如果对照组中受试者被确定出现2 个或更多异常值，5 个系统测验结果均将被忽视。记录所有受试者的临床资料，并进行多元线性逐步回归分析，比较两组受试者的年龄、性别、受教育年限、饮酒、吸烟、高血压等因素对PHES 系统的影响，并建立经相应影响因素校正的PHES系统各测试预期正常参考值计算公式。以此为标准计算肝硬化组患者PHES 系统分值，计算肝硬化患者MHE患病率及准确率。

1.3 统计学方法 应用SPSS26.0 统计软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；相关因素采用多元线性逐步回归分析；利用受试者工作特征曲线(ROC)评估PHES 诊断肝硬化患者MHE的效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者的临床资料比较 两组受试者在性别、年龄、饮酒、吸烟、高血压方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；肝硬化组患者的受教育年限明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组受试者的临床资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

表1 两组受试者的临床资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of clinical data between the two groups[,n(%)]

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2.2 两组受试者PHES量表测试各项结果比较 肝硬化组患者PHES 量表测试中NCT-A、NCT-B、LTT、SDT 明显高于对照组，DST 明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组受试者PHES量表测试各项结果比较()Table 2 Comparison of PHES scale test results between the two groups()

表2 两组受试者PHES量表测试各项结果比较()Table 2 Comparison of PHES scale test results between the two groups()

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2.3 PHES影响因素的多元逐步回归分析 记录所有受试者年龄、性别、受教育年限、饮酒、吸烟、高血压对PHES 的影响，将其引入多因素模型中，以性别、年龄、受教育年限、饮酒、吸烟、高血压为自变量，以DST、NCTA及B、SDT、LTT为因变量分别进行多元线性逐步回归分析，结果显示，受教育年限、年龄与PHES 量表呈线性回归，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 PHES影响因素的多元逐步回归分析Table 3 Multiple stepwise regression analysis on influencing factors of PHES

2.4 建立相应影响因素校正的PHES系统各测试预期正常参考值公式 依据表3 测试结果，建立多元线性回归模型，提示受教育程度越低、年龄越大，PHES评分越低，对PHES系统影响较大，见表4；并根据多元线性回归分析结果，建立相应影响因素校正的PHES系统各测试预期正常参考值公式：NCT-A=28.46+0.527×年龄-1.284×受教育年限，NCT-B=49.13+1.043×年龄-2.397×受教育年限，DST=30.54-0.274×年龄+2.173×受教育年限，LTT=42.35+0.412×年龄-0.987×受教育年限，SDT=48.15+0.355×年龄-1.054×受教育年限，见表5。

表4 多元线性回归模型Table 4 Multiple linear regression model

表5 经校正后各测试预期正常参考值公式Table 5 Formula of expected normal reference value of each test after correction

2.5 PHES 诊断肝硬化患者MHE 患病率及准确率 依据表5 各测试预期正常参考值公式，计算肝硬化组患者PHES 系统分值。结果显示：肝硬化患者中PHES系统分值小于4分的患者为56例，PHES诊断肝硬化患者MHE 患病率为56.00%(56/100)。以临床病理结果为标准，PHES诊断肝硬化患者MHE准确率为94.92%(56/59)。

2.6 PHES 诊断肝硬化患者MHE 的效能 以临床病理结果为金标准，经ROC分析结果显示，PHES对肝硬化患者MHE 诊断效能的曲线下面积(AUC)为0.930，95%CI：0.870～0.989，与ROC下方所覆盖的面积为0.5比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见图1。

图1 PHES诊断肝硬化患者MHE效能的ROCFigure 1 ROC for efficacy of PHES in the diagnosis of MHE in patients with cirrhosis

3 讨论

肝性脑病属于神经心理性综合征，发病多由于肝功能障碍造成的中枢神经系统功能失调，是严重肝病常见的并发症[7]。目前临床尚未阐明其发病机制，可能为多种因素共同作用的结果。MHE 则仅表现为轻微感知能力异常，无明显典型临床症状，在肝硬化中发病率高于非MHE患者，在肝硬化整个进展中发生率可达30%～84%。若不及时干预，MHE会发展为HE，死亡率极高。因此，MHE 作为肝性脑病发展中的前驱状态，是肝硬化的并发症之一，亦是造成肝硬化死亡的危险因素之一[8-9]。由此可见，早期筛查及预防极其重要。

MHE 诊断方面，目前国际达成共识的只有PHES量表，PHES具备较高的敏感性和特异性，在筛查MHE方面拥有一定临床价值，但PHES量表存在耗时较长、执行困难等因素，尚未普及至临床[10]。同时，PHES 系统正常参考值一般基于国外人群，对于其他种族人群正常参考还需进一步证实。为更适于受测人群，应根据当地人群确定正常值参考标准，必要时进行校正，证明其有效性[11-12]。

本研究结果显示，肝硬化组患者PHES 量表测试中NCT-A、NCT-B、LTT、SDT均明显高于对照组，DST明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；经多元线性逐步回归分析结果显示，受教育年限、年龄与PHES量表呈线性回归；通过建立多元线性回归模型，提示受教育程度越低、年龄越大，PHES 评分越低，对PHES 系统影响较大。同时，建立相应影响因素校正的PHES 系统各测试预期正常参考值公式，计算结果显示：肝硬化患者中PHES系统分值小于4分的患者为56 例，PHES 诊断肝硬化患者MHE 患病率为56.00%，PHES 诊断肝硬化患者MHE 准确率为94.92%。王娜等[13]研究结果显示，年龄和受教育程度会影响PHES测试结果。林言等[14]研究结果也显示，为评估PHES诊断MHE的有效性，可按照年龄、受教育程度范围分层，应用正常参考值范围进行评估。但是，目前PHES诊断MHE 正常参考值的标准尚未确立，标准均有所不同，且尚未得到公认[15]。本研究则通过建立相应影响因素校正的PHES 系统各测试预期正常参考值公式，解释各因素对测试结果的影响，增加了PHES诊断MHE的准确性。

本研究结果还显示，以临床病理结果为金标准，PHES 对肝硬化患者MHE 的诊断效能为AUC=0.930，95%CI：0.870～0.989，与ROC 曲线下方所覆盖的面积为0.5 比较差异有统计学意义。且诸多研究证实，PHES 拥有材料简单、可操作性强等优势，选择PHES进行患病率调查，适于大型流行病学调查，具备敏感性高的特点，更具有极高的诊断价值。同时，结果容易计量，适合我国国情，能够做到早筛查早治疗[16-18]。

综上所述，本研究PHES 系统中各项测试的正常参考值均以海口区入选的受试者为标准，建立了海口地区PHES标准参考值范围，更适于受测人群，能够增加PHES 诊断MHE 的准确性，进一步验证PHES 诊断MHE 具有良好的预测价值。期间，可常规应用对肝硬化患者进行检查，避免患者发展为肝性脑病。