免疫抑制剂结合生物制剂治疗类风湿关节炎效果

杨腾蛟 朱珊珊 陆艳丽 高钟丽

（1 河南省直第三人民医院药剂科 郑州 450006；2 河南省直第三人民医院风湿免疫科 郑州 450006；3 河南省郑州市人民医院临床药学科 郑州 450000）

类风湿关节炎（RA）的发生与遗传、感染、吸烟以及饮食等因素呈现显著的相关性[1]，在RA 患者疾病发展期间发挥极其重要的作用，流行病学调查显示[2]，双胞胎RA 患者的发病一致率为15%～30%，在个体环境因素中遗传易感性可能会诱发RA 的产生。目前在对RA 患者的治疗中，通常采取免疫抑制剂进行治疗，通过对机体的免疫功能显著抑制作用，降低机体巨噬细胞以及炎症细胞增殖，减轻患者的疼痛[3]。近年来，随着病理研究的不断深入，通过生物制剂的手段，进一步对疾病发生以及发展中的酪氨酸激酶1/ 信号转导因子与转录激活因子3（JAK1/STAT3）信号通路的抑制作用，改善患者临床症状[4]。本研究探讨免疫抑制剂结合生物制剂对RA患者的治疗效果，以期指导临床治疗。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年8 月至2021 年10 月于医院治疗的98 例RA 患者为研究对象，其中男57 例，女41 例；年龄31～69 岁，平均年龄（59.07±1.09）岁；平均体质量指数（24.38±2.56）kg/m2；根据RA 患者病情评价（DAS28 评分）[5]：高度活动39 例，中度活动29 例，低度活动30 例。随机分成观察组和对照组，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（伦理编号：HKL2019010）。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

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1.2 入组标准 纳入标准：符合RA 相关诊断标准[6]；患者均知情本研究，并签署知情同意书。排除标准：伴有肝、肾功能异常；其他类型的自身免疫疾病；伴有认知或精神功能障碍；伴有恶性肿瘤。

1.3 治疗方法 对照组采用来氟米特片（国药准字H20080047）治疗，起始3 d 给予负荷剂量50 mg/d，随后给予维持剂量10 mg/d。观察组在对照组基础上联合阿达木单抗注射液（国药准字S20220001）治疗，40 mg/次，1 次/d。两组患者均治疗8 周。

1.4 观察指标 （1）两组治疗效果比较。通过对患者的中医症状评分、晨僵具体时间、关节压痛数量、肿胀关节数量以及DAS28 评分进行比较。（2）两组免疫指标比较。分别对两组患者空腹采血4 ml，3 600 r/min 转速离心15 min，取上清液，采用免疫比浊法进行血清补体及免疫球蛋白（Ig）A、IgM、IgG 水平检测。（3）两组炎症指标比较。分别于治疗前和治疗8 周后采集两组患者空腹血4 ml，采用酶联免疫吸附法对患者的白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）水平进行比较。（4）两组骨代谢相关指标比较。采集患者的血清样本，采用酶联免疫试验检测患者的骨钙素（BGP）、碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型的胶原羧基末端肽（ⅠCTP）以及Ⅰ型的前胶原羧基端肽（PⅠCP）浓度水平。（5）两组血清相关标志物比较。分别对两组患者的骨桥蛋白（OPN）、类风湿因子（RF）以及抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）浓度水平给予比较。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件分析数据。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 治疗8 周后，两组患者中医症状评分、晨僵具体时间、关节压痛数量、肿胀关节数量以及DAS28 评分均显著改善，且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗效果比较（±s）

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2.2 两组免疫指标比较 治疗8 周后，两组患者补体C3、补体C4、IgA、IgG、IgM 均显著升高，且观察组高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组免疫功能比较（g/L，±s）

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2.3 两组炎症指标比较 治疗前两组炎症指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周后，两组患者血清炎症相关指标均显著下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组炎症因子水平比较（ng/L，±s）

表4 两组炎症因子水平比较（ng/L，±s）

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2.4 两组骨代谢相关指标比较 治疗前两组骨代谢相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗8 周后，两组患者骨代谢相关指标均显著下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组骨代谢相关指标比较（±s）

表5 两组骨代谢相关指标比较（±s）

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2.5 两组血清相关标志物比较 治疗8 周后，两组患者的RF、anti-CCP、OPN 水平均显著下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组血清相关标志物比较（±s）

表6 两组血清相关标志物比较（±s）

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3 讨论

类风湿性关节炎是临床较为容易发现的一类自身免疫性疾病，常合并间质性肺炎以及慢性心功能疾病[7]。其发病机制尚不明确，有研究报道，RA 疾病发生与遗传以及自身内外环境的改变呈现显著的相关性[8]。随着微生物学技术的不断提升，有研究报道[9]，在类风湿疾病的临床症状的进展中，机体炎症反应呈现级联式发展，在一定程度上也造成了自身免疫性疾病的发展[10]。采用JAK 抑制剂作为生物治疗手段已经成为目前临床研究的热点[11]。

补体分子作为非特异性免疫的主要成分，对特异性免疫的指导作用十分重要；补体缺陷容易造成自身免疫性疾病的发生，因此补体在RA 发病中发挥重要作用。C3 在补体系统激活过程中既是经典途径又是替代途径的关键成分；C4 是经典途径中第二个被激活的补体分子[12]。RA 患者发病时，常伴炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6、PCT 水平升高，而IgA、IgG、IgM 与机体炎症因子水平呈负相关相关。因此检测免疫指标以及炎症因子指标可用于评估RA 患者的治疗效果[13]。本研究结果发现，两组补体C3、补体C4、IgA、IgG、IgM 均显著升高，且观察组高于对照组，两组血清炎症相关指标均显著下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。这提示免疫抑制剂结合生物制剂可以提高RA 患者的免疫指标水平，降低其炎症因子水平。

PⅠCP 水平可以用于监测成骨细胞活力和骨形成，是新骨形成的特异性敏感指标[14]；ⅠCTP 具有完整免疫源性肽形式，是唯一从胶原纤维分子中释放进入血液的交联，可反映骨吸收情况，具有较高的敏感度和特异度，其水平高低与破骨细胞活性密切相关，其变化可反映Ⅰ型胶原的降解速率和骨基质的病理性破坏程度[15]。血清ALP 是反映骨组织代谢的指标，分析ALP 水平可了解成骨细胞活动期、骨形成过程，其浓度的降低代表新骨形成的速率减慢[16]。BGP 为常见的骨代谢标志物，可较为客观地反映患者骨吸收和骨形成的动态信息，对临床预防、延缓类风湿关节炎患者骨缺失、骨质疏松具有重要意义[17]。本研究结果显示，两组ALP、ⅠCTP、PⅠCP、BGP 均显著下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。提示病人的骨质丢失速度减缓，骨质更新速度得到显著改善，降低病人发生骨折的风险。

RF 是抗IgG 分子Fc 片段的自身抗体，是临床应用最广泛的辅助诊断RA 血清学指标；anti-CCP常出现于类风湿性关节炎早期，多数首诊类风湿性关节炎患者中可检出，其敏感性和特异性均高于RF[18]。OPN 是与恶性转化有关的一种含精-甘-门冬氨酸整合素结合区的分泌性磷酸化糖蛋白，其能够募集及启动Th1 细胞免疫，从而增强巨噬细胞释放γ 干扰素和白细胞介素-12，介导细胞信号传导，参与RA 的发生、发展[19]。本研究结果显示，两组RF、anti-CCP、OPN 均显著下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。其原因可能是，JAK-STAT 信号通路在骨质代谢过程中发挥重要的作用，而免疫抑制剂结合生物制剂通过抑制RF、anti-CCP、OPN 表达水平，调控成骨和破骨细胞的增殖、分化，进一步影响患者的临床症状[20]。

综上所述，采用免疫抑制剂结合生物制剂对RA 病人进行治疗，病人的骨代谢以及血清学指标显著改善，治疗效果显著。