基于“血不利则为水”理论探讨慢性阻塞性肺疾病肺血管重塑的病机及治疗

崔力心，张新宇，周瑞玲，马秋晓，张雯，张琼

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以不完全可逆的进行性气流受限为主要特征的呼吸系统疾病［1］，作为我国第3大死亡原因，其现患人数约1亿［2］。研究表明，COPD继发的肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）属于低氧相关PH［3］，其中肺血管重塑是COPD继发PH的主要原因，在COPD早期即可出现［4］。COPD患者因吸烟、长期缺氧及肺部慢性炎症等而导致血管内皮功能损伤，引起血管内膜、中膜增厚，血管外膜纤维化，增加肺循环阻力，进而导致肺血管重塑及PH［4-5］，最终发展成右心衰竭甚至导致患者死亡。因此，减缓肺血管重塑进程对COPD继发PH患者的治疗及预后至关重要。

“血不利则为水”的理论出自《金匮要略》，“血不利”指血瘀状态，“水”指体内滞留的痰饮之邪，二者与COPD继发PH过程中肺血管重塑的病机及临床特点关系密切。本文基于“血不利则为水”理论，探讨了COPD肺血管重塑的病机及治疗，以期为中医辨治COPD继发PH提供思路。

1 “血不利则为水”的理论概述

《金匮要略·水气病脉证并治第十四》中载：“少阳脉卑，少阴脉细，男子则小便不利，妇人则经水不通。经为血，血不利则为水，名曰血分。”医圣张仲景在阐述妇人月事失调引发水肿时首次提出“血不利则为水”的病机，清代医家尤怡言此“皆阳气不行，阴气乃结之故……虽病于水，而实出于血也”，指出该病虽表现为水肿，但根于少阳枢机不利，三焦不畅，经血不通。《灵枢·邪客》中载：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血。”津血同源，互生互化，病常相因。《医碥》中载：“有先病水肿而血随败者，有先病血结而水随蓄者。”血结可生水饮为患，水蓄亦可致血结成瘀。

血不利多生瘀，水液蓄积多成痰为肿。《读医随笔》中载:“津亦水谷所化，其浊者为血，清者为津。”津血同出中焦，血行脉中，津行脉外，内而濡养五脏六腑，外而滋润肌肤孔窍。若血凝里而不散，津液涩渗而不去，则可停蓄而成痰饮、水肿，如《诸病源候论》中载：“诸痰者，此由血脉闭塞，饮水积聚而不消散，故成痰也。”血可病水，水亦能病血，《杂病源流犀烛》中载“痰之为物，流动不测”，痰饮为病，变幻多端，可阻碍气机，致使气血运行迟缓，停蓄成瘀。《古今名医汇粹》中言“血寒则凝滞”，痰饮为阴邪，常伤阳气，脉道失于温煦而不蠕，终致血行滞缓成瘀；痰性粘滞，久不去化热，可煎熬津血致瘀；痰热亦可迫血妄行成离经之血。《血证论》中载：“血与水本不相离，病血者未尝不病水，病水者未尝不病血。”顽痰瘀血既成，必相互纠缠，郁结成聚，久病入络，又阻滞脉中津血循行，如环无端。

笔者认为血水不利所生痰瘀与COPD肺血管重塑密切相关，痰瘀互结直接损伤脉道，致血行不畅；痰瘀胶结，附着脉壁，又可进一步塞流。血水留滞，堤坚者虽水不横决，必致脉道压力倍增，堤坏则血水立枯矣。现代医家临证时亦重视痰瘀在COPD肺血管重塑进展中的作用，如方漫兮等［6］、唐雅伦等［7］认为COPD肺血管重塑与瘀相关，景传庆等［8］基于血脉理论提出痰瘀互结是肺血管重塑的重要病机之一。

2 肺血管重塑是COPD继发PH的重要环节

COPD继发PH的原因复杂，主要包括炎症、微循环障碍、肺血管重塑及红细胞增多症导致血液黏稠度增加等［9］，其中肺血管重塑占重要地位。

研究表明，轻中度COPD患者即可出现肺血管重塑［10］，COPD早期香烟等烟雾刺激诱导的内皮细胞凋亡［11］和各类免疫细胞、炎性因子、炎性趋化因子在肺部血管浸润［12］及机体因肺内通气/血流灌注比例失衡导致慢性缺氧［13］均可通过损伤内皮细胞功能而降低前列环素水平、内皮一氧化氮合酶活性、一氧化氮生物利用度及增加内皮素1、内皮素受体A表达，引起局部血管持续性收缩，进一步导致血管内侧壁进行性增厚和血管外膜纤维化，进而使肺血管结构发生改变。此外，受损伤的内皮细胞还可以引起局部血小板活化和血栓形成，进而释放血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）并诱导内皮细胞和平滑肌细胞增殖，促进肺血管重塑，使肺动脉管腔发生进行性狭窄、闭塞，引起肺动脉压升高，最终导致PH［14-15］。综上所述，肺血管重塑是COPD继发PH的重要环节。

3 基于“血不利则为水”浅析COPD肺血管重塑的病机

COPD继发PH患者除COPD症状外，随着病情进展还可以出现发绀、水肿等右心功能不全表现，而肺血管重塑是该过程的主要病理改变。肺血管重塑是多因素作用导致的血液高凝状态与水液代谢障碍，与中医学中“血瘀”“痰饮”相契合，符合“血不利则为水”的理论内涵，其中脏腑虚损、脉道不荣为病机之根本，顽痰、瘀血凝滞脉道为病机之关键。

3.1 脏腑虚损、脉道不荣为病机之根本 《沈氏女科辑要笺疏》中载：“盖经脉之循行，即西医之所谓血管，而血管之周流，莫不与脏腑息息相通。”临床中COPD患者以高龄体弱者居多［2］，继发PH者更是疾病迁延，常伴有脏腑俱损、津血不荣。笔者认为，COPD肺血管重塑主要责之于肺，涉及脾、肾、心三脏。《理虚元鉴》中载：“虚有三本，肺、脾、肾是也。”肺、脾、肾三脏协同理气散津，司全身脉络津血运行。《血证论》中有言：“肺叶腴润……其气下行。气下则津液随之而降，是以水津四布，水道通调。”COPD肺血管重塑主要病位在肺，肺脏宣降失司，则清气难布，血水不调，肺络虚而不荣。肺虚及肾，肾之气化、温煦不行，肾阳无以分清别浊，引起水液代谢障碍。肺虚及脾，脾乃气血生化之源，脾胃运化失职则津血不生，输布不能。心肺同属上焦，肺朝百脉，心主血脉，COPD继发PH者肺虚难承相傅之位，必伤心之气阳，心脏鼓动无力，津血无主，脉道不濡。《古今名医汇粹》中载：“脉者……血气盛者脉必盛，气血衰者脉必衰。”脏腑虚损，津血生化乏源，输布不畅，本就可致脉道不充，加之二者循脉流于全身，络伤脉塞，必至津血瘀滞甚则形成癥。痰瘀胶结，附着脉壁，进一步“塞流”，久而津血干涸，脉道枯竭。笔者认为脏腑虚损所致血水失调是肺血管重塑的根本病机，同时也是其始动因素。

3.2 顽痰、瘀血凝滞脉道为病机之关键 笔者认为，血水失调所生痰饮和瘀血不仅是COPD继发PH的病理产物，也是肺血管重塑发生发展的关键因素。现代医学研究表明，肺血管结构改变与烟雾刺激、炎症和缺氧等密切相关［11］。COPD继发PH患者肺气既虚，卫表不固，与烟草烟雾等环境毒邪交战而不利，外邪直中入里，伏于肺络，阻滞津血循行［12-13］。血行不利成瘀，瘀血又可扣留脉中津气成痰。痰乃黏腻阴邪，附着肺络，脉道泣滞，不得濡养，反可进一步加重血瘀。肺肾虚弱不能纳气，加之顽痰、瘀血杂糅胶结，阻滞血行、损伤脉壁，使脉道失畅失养；此外，顽痰还可郁而化热，煎熬津血，致血

液黏稠易于凝结，甚则内生坏血而栓塞脉道。痰瘀深伏肺络，可为邪气导致疾病加重之夙根［16］。清代医家叶天士曾指出：“百日久恙，血络必伤。”COPD继发PH患者脏腑虚损，血水不充，痰瘀内生，深伏肺络，胶着脉壁，渐致血络虚损，甚则生坏血而塞流，致脉道干涸。因此，本病治疗应虚实兼顾，血水同治，既荣养五脏、补虚复脉，又祛痰瘀伏邪，除内忧以防外患。

4 基于“血不利则为水”理论辨治COPD肺血管重塑的思路

程履新曾在《易简方论》中载遣方用药需“看病人之虚实，探起病之根由”。COPD肺血管重塑的关键病机是瘀血、痰饮壅滞，虚则进一步强化该过程，使之形成恶性循环，导致机体日渐衰败。因此，笔者认为血水共治是COPD肺血管重塑的治疗关键。古代医家多认为，肺胀应从痰论治，少有提及祛瘀的作用。《素问·汤液醪醴论篇第十四》中首次指出治疗水肿应“平治于权衡，去宛陈莝”，提出祛瘀在水肿病治疗中的重要性；《血证论》中言：“须知痰水之壅，由瘀血使然，但去瘀血则痰水自消。”临床中COPD肺血管重塑患者多伴有面色青，口唇发绀，舌质暗，舌底脉络迂曲或下肢皮肤干燥、晦暗等血瘀证表现，而消痰祛瘀并举方能通痹阻之肺络。现代医学研究表明，COPD肺血管重塑患者可伴有肺血管狭窄、堵塞，进而影响血流动力学，与中医学的“瘀”相吻合［14］。唐卓然等［17］认为，COPD肺血管重塑的病机为“毒损肺络，内生癥瘕”，痰饮毒邪合而为病导致肺血管重塑发生发展；张琼等［18］认为，COPD肺血管重塑与“毒瘀”关系密切，故其治疗应解毒祛瘀；高安然等［19］研究发现，益气温阳、活血利水中成药可抑制缺氧诱导的肺血管重塑；吴雄鹰等［20］采用补肺化痰活血汤治疗COPD肺血管重塑患者，结果显示，与仅使用噻托溴铵粉吸入剂的对照组相比，补肺化痰活血汤联合噻托溴铵粉吸入剂能有效缓解COPD肺血管重塑患者的临床症状，降低其肺动脉收缩压。现代药理学研究发现，益气活血、消痰祛瘀类中药对肺血管重塑具有明显改善作用［21-26］。

5 基于“血不利则为水”理论辨治COPD肺血管重塑的中药

5.1 血水同治经典名方——桂枝茯苓丸 桂枝茯苓丸首载于《金匮要略》，本为张仲景治疗妇人癥瘕所创，是活血化瘀之缓剂。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、丹皮及芍药5味中药组成，其中桂枝为君药，既能温经通脉、活瘀血，又能助阳化气、行津液；桃仁为臣药，可助君药活血化瘀；丹皮、芍药性微寒，既可养血活血散瘀，又可佐制君药温热之性，使全方不致温通太过；茯苓利水渗湿、健脾化痰，整方配伍可活血祛瘀与行水消痰并行，兼顾护正气。后世医家对桂枝茯苓丸多有延伸，现已将其广泛用于肺系疾病、心血管疾病的治疗［27-29］。李文斌［30］通过临床研究发现，加味桂枝茯苓丸能影响COPD肺脉瘀滞证患者血流动力学，可在一定程度上降低肺动脉压，延缓肺源性心脏病进程；周向锋等［31］研究证实，桂枝茯苓丸可有效减轻大鼠肺组织局部缺氧程度，通过阻断ERK信号通路而抑制PH血管重构。现代药理学研究表明，桂枝茯苓丸具有抗炎、抗氧化应激、抑制细胞凋亡、抑制血管平滑肌细胞增殖、保护肺血管结构及功能等多重作用，进而减轻PH［27，31-32］。

但临床中应用桂枝茯苓丸时应注意随证加减：COPD肺血管重塑患者常伴有唇舌紫暗、面甲色青等瘀滞之象，可增加红花、丹参以行血破瘀、通调经脉，增加川芎、当归以行气活血散瘀；患者虚损及肝，肝郁疏泄不畅，兼见口干苦、胁胀，甚则肝气犯胃致反酸、胃灼热等胃食管反流表现，则予以柴胡、香附、代赭石、旋覆花、半夏等以疏泄肝气并降逆和胃；若兼肺肾亏虚，气促不足以吸，则加用补骨脂、蛤蚧、五味子等以纳气平喘；若病损心之气阳致心悸、水肿、肢冷、小便短少等表现，可酌加参附及（炙）甘草汤以回阳定悸；若肺脾两虚兼见大便不实，咳唾痰涎，则加用参苓白术散以理脾伤止咳，并予以厚朴以行气利水，生姜、半夏以燥湿化痰，葶苈子泻肺消痰平喘。

5.2 其他益气活血、消痰祛瘀类中药 虫类药物僵蚕、地龙与水蛭等亦可用于血瘀证，僵蚕可化顽痰，对痰瘀痼疾者甚效；地龙入肺经，可清热散瘀、通络利尿；水蛭可破血逐瘀，可配伍当归、鸡血藤等以增通络之效又防走窜之力过强而伤正。现代药理学研究表明，活血祛瘀类药物可通过抑制Ras同源基因家族成员A（Ras homolog gene family members A，RhoA）/Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）、沉默信息调节因子2相关酶1（silent mating type information regulation 2 homolog 1，SIRT1）-FOXO3a、丝裂素活化蛋白激酶p38（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）等信号通路的激活而降低NLRP3等炎症递质的表达，抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖，进而达到改善或逆转肺血管重塑的作用；益气养血类药物具有抗炎、抗氧化应激、调控细胞凋亡等作用，可在一定程度上减轻肺血管重塑。益气活血祛瘀中药的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用机制［21-26，33-41］见表1。

表1 益气活血祛瘀中药的有效成分/提取物及其改善肺血管重塑的作用机制Table 1 Effective components/extracts of Yiqi Huoxue Quyu traditional Chinese drug and its mechanism of improving pulmonary vascular remodeling

6 小结

肺血管重塑是COPD继发PH的关键病理环节，亦为目前的治疗难点和研究热点，西医治疗肺血管重塑尚无特效手段，而“血不利则为水”理论可为其治疗提供思路。久病脉络易损，瘀病内生。笔者认为，COPD肺血管重塑的病机以脏腑亏虚为本，血水失衡所生痰饮和瘀血为病程进展的关键，二者协同促进肺血管重塑。因此，COPD肺血管重塑的治疗可采用经典名方桂枝茯苓丸加减，以达血水同治、标本兼顾的目的。本文立足于“血不利则为水”理论，以减轻肺血管重塑、延缓疾病进程为主要目标，明辨脏腑盛衰及病邪之关键，衷中参西，结合现代药理学研究，丰富了临床诊疗思路。但目前需要大样本量、高质量的研究来验证活血祛瘀法及桂枝茯苓丸治疗COPD肺血管重塑的效果，以为中药治疗COPD肺血管重塑提供循证证据。

作者贡献：崔力心、张新宇进行文章的构思与设计，撰写、修订论文；崔力心、张琼进行文章的可行性分析；崔力心、马秋晓、张雯进行文献/资料收集；崔力心、周瑞玲进行文献/资料整理；张琼负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。