《中国老年癫痫患者管理专家共识》解读*

赵晨阳 陆璐 周东

(四川大学华西医院神经内科,四川 成都 610041)

癫痫是世界卫生组织重点防治的五大神经精神疾病之一,我国既往流行病学调查提示我国癫痫患病率约为7‰,且呈现“两头高中间低”的年龄分布,即好发于儿童及老年人群(年龄>65岁)。随着社会老龄化的进展,老年癫痫人群不断扩大,与同龄老人相比,老年癫痫患者的住院率和死亡率明显升高,给患者家庭和社会带来沉重的经济和照料负担[1]。另一方面,老年癫痫患者共患病发生率高[2],病因复杂,常常服用多种药物,存在社会孤立等[3],其诊断和治疗面临诸多挑战。因此,针对于老年癫痫患者这一特殊群体,中华医学会神经病学分会脑电图和癫痫学组在既往国内外指南基础上,结合我国国情和临床实践,发表《中国老年癫痫患者管理专家共识》,为老年癫痫患者提供了全面的诊疗规范[4]。本文拟结合当前国内外的最新研究证据,结合该专家共识进行解读。

1 老年癫痫患者的定义及分类

根据我国国情和人口普查数据,结合国家目前经济、社会生活和医疗保健等方面的迅猛发展,共识建议将老年癫痫患者年龄定义为≥65岁(V级证据,D级推荐)[4]。老年癫痫患者可分为两类:一类是老年慢性癫痫患者,为儿童及青中年继发病者;另一类是60岁及60岁之后起病的老年新发癫痫患者。二者的发作类型、临床特征均存在差异,既往[5]研究显示,相较于老年慢性癫痫患者,老年新发癫痫患者的生活质量更差。老年新发癫痫患者的常见类型以局灶性癫痫为主,且常伴有非惊厥性癫痫持续状态(Nonconvulsive status epilepticus,NCSE),数据提示约42.0%的患者首发即为癫痫持续状态[6],由于NCSE发作缺少运动症状,起病隐匿,其发作后长时间的意识内容及水平的改变,常被误诊为“谵妄”;而老年慢性癫痫患者中全面性和局灶性癫痫都普遍存在,其发作常有特征性的强直-阵挛性发作或运动性发作,发作后有短时间或长时间的意识模糊伴疲乏[4]。病因方面,在病因明确的患者中,老年癫痫患者最常见的病因是卒中,在新发患者中占比高达37%,其他常见病因还包括神经退行性疾病、颅内肿瘤等[7](见图1),因此共识推荐针对老年癫痫患者应积极寻找病因并进行相应处理(Ⅱ级推荐,B级证据)。

图1 老年新发癫痫患者[7]与老年慢性癫痫患者[6]的病因Figure 1 The cause of old new epilepsy patients[7] and elderly patients with chronic epilepsy[6]

2 老年癫痫患者的共患病

老年癫痫患者常共患多种疾病,如高血压、卒中、冠心病、抑郁症和痴呆等,共识推荐在治疗癫痫的同时常需要考虑对共患病做适当的治疗(Ⅱ级推荐,B级证据)[4]。

2.1 认知共病 多项研究[8-13]显示认知功能障碍这一问题在老年癫痫人群中尤为突出,相较于健康老年人,老年癫痫患者几乎所有的认知域均有功能减退,尤其是短期和长期视觉和语言记忆、执行功能、注意力以及加工速度。一项纳入257例老年新发癫痫患者(平均年龄71.5岁)的认知功能研究[12]显示,在抗癫痫发作药物(Anti-Seizure Medications, ASMs)应用之前,近一半老年癫痫患者就表现出执行功能的损害。此外,有研究[8, 13]提示,多药治疗或焦虑与某些认知域的更大损伤相关。

癫痫与痴呆之间似乎存在着双向联系,50～75岁的癫痫患者在随后的8年中被诊断为痴呆的风险相较于对照组更高[14],而患有阿尔茨海默病或血管性痴呆的患者也更容易发生癫痫[15-16],这提示我们癫痫与痴呆可能存在着相同的危险因素(见图2)[17]。目前已知一些危险因素与加速的认知衰退、大脑老化和痴呆有关:①血管危险因素,如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟和低运动量,这些都易导致动脉粥样硬化。②不良的生活方式,如减少社交活动和缺乏锻炼。③使用对胆固醇、叶酸和葡萄糖代谢产生不利影响的药物(包括一些ASMs)进行治疗。④升高的炎症标志物[18-20]。这些危险因素在老年癫痫患者人群中同样存在[21-22]。

图2 阿尔茨海默病、癫痫、血管病的关系[17]Figure 2 The relationship among Alzheimer's disease, epilepsy, and cardiovascular disease[17]

以上证据提示,癫痫与痴呆之间或许共享着相同的病理生理机制。目前,对于老年癫痫患者与痴呆之间共同的病理机制主要包括脑小血管病和tau蛋白或淀粉样物质沉积。研究[23]显示老年慢性癫痫患者脑血管病发病率高。对继发于局灶性皮质发育不良的老年癫痫患者脑组织的免疫组化分析发现,其脑组织中有类似阿尔茨海默病患者的tau蛋白沉积[24]。一项淀粉样蛋白PET脑显像研究[25]提示,癫痫患者前额叶皮质存在淀粉样物质沉积的比例高于一般人群,APOE4基因型阳性的人群中存在着相似的表现,而这类人群往往更易发展为阿尔茨海默病或血管性痴呆[26-27]。Costa 等[28]的研究也发现,与对照组相比,没有明确病因的老年新发癫痫患者的脑脊液中淀粉样蛋白 Aβ1-42 异常且该人群进展为阿尔茨海默病的可能性更大。

2.2 精神共病 老年癫痫患者相关精神共病的研究目前较少。最有代表性的研究来自TIGER(The Treatment In Geriatric Epilepsy Research)研究,纳入了超800000例年龄66岁以上的退伍军人,发现老年新发癫痫患者患精神疾病的概率相较一般老年人群增加了三倍[29],在癫痫发作后的第一年,酒精依赖是与因精神疾病入院最相关的因素;在研究期间,只有1%的没有癫痫的退伍军人因精神疾病入院治疗,而6%的患有癫痫的退伍军人需要住院治疗精神相关疾病。同时,多项研究[30-31]也提示,老年癫痫患者人群患抑郁、焦虑的风险也较一般老年人群高。此外,老年癫痫患者共患精神疾病的几率高于年轻癫痫患者[32]。以上研究表明,精神疾病共患病在老年癫痫患者中很常见,并可能与不良预后相关,因此,在筛查与治疗上不应忽视,需要对这一人群进行具体的评估和治疗。

2.3 躯体共病 高血压与癫痫都在老年人群中发病率增高,二者之间可能存在着直接或间接的关联。动物实验提示肾素-血管紧张素系统或许是关键,在癫痫共患高血压的大鼠模型上,用降压药物血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)氯沙坦治疗可延迟癫痫发作并降低癫痫发作频率,其作用部分独立于血压改变[33],在停止使用降压药后,其抗癫痫发作作用仍持续存在[34]。进一步的临床队列研究[35]提示,与其他抗高血压药物相比,如β受体阻滞剂、钙离子阻滞剂,ARB类药物治疗与高血压患者后续癫痫发病率显著降低有关(hazard ratio, 0.77; 95%CI, 0.65～0.90)。此外,小血管病通常与慢性高血压有关,而动物实验和临床数据都支持小血管病在原因不明的成人癫痫发生发展中的作用[36],因此,与痴呆类似,高血压与癫痫之间可能也存在着双向关系。

癫痫患者患心脑血管疾病的风险较一般人群高,包括缺血性心脏病、短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中[37]和出血性中风等,这种风险增加可能与吸烟、饮酒或体育锻炼等生活方式的选择或常见的血管危险因素如高脂血症、糖尿病或高血压无关,而是由癫痫本身引起(如癫痫的潜在病因、反复发作的结果(例如反复头部损伤或癫痫持续状态发作)),或长期暴露于ASMs[38],近期一项研究[39]更进一步的明确了接受酶诱导性抗癫痫发作药物(Enzyme-inducing antiseizure medications, EIASMs)治疗的癫痫患者发生动脉粥样硬化及心血管疾病的风险更高,并且这种关联是剂量依赖性的。

以上共患病不仅提示我们在老年癫痫人群中应注意筛查并及时治疗共病,更提示我们在治疗上应慎重选择药物,关注ASMs与其他疾病药物之间的相互作用,并注意药物不良反应。

3 老年癫痫患者的综合管理

老年癫痫患者共患病种类多,生理与心理问题突出,因此共识提出老年癫痫患者的管理需要从多个维度考虑,且由于老年人生理机能下降,脏器损害风险增加,需要及时调整治疗方案,同时也需要社会和家庭的更多关爱和照护(III级证据,B级推荐)[4]。

3.1 癫痫发作的控制 与年轻癫痫患者相比,老年癫痫患者在控制癫痫发作方面更有可能从ASMs中获益[32],因此,药物治疗是老年癫痫最重要和最基本的治疗方式。一般来说,在老年人中,ASMs的初始剂量和滴定速度是年轻人的一半,其最终所需的治疗剂量也可能是65岁以下患者通常所需的剂量的一半。目前,针对仅有一次非诱发的癫痫发作的老年患者是否使用ASMs尚存争议,多数学者认为应该及时使用,原因包括:①老年患者患痴呆、卒中的风险更高,这些疾病与癫痫发作之间存在着联系。②老年患者可能因为癫痫发作导致较为严重的后果,如因跌倒导致的骨折。③部分老年人存在着社会孤立现象,因此他们的发作可能被忽视,并可能导致癫痫猝死(Sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)的发生。基于以上原因,及时的ASMs的干预是必要的。

老年癫痫患者对药物的耐受性及依从性降低,药物选择应谨慎,应充分考虑药物的不良反应以及与其他药物的相互作用。例如,一些老的ASMs如卡马西平、苯妥英钠等,因其对骨骼、脂代谢以及平衡能力的影响,应避免在老年人群中使用,而拉莫三嗪、左乙拉西坦等药物在高质量Meta分析[40-41]研究中提示其在老年人群中耐受性高且效果较好。此外,老年癫痫患者往往合并多种需要药物干预的躯体疾病,在加用ASMs时需要考虑药物间的相互作用,如慢性高血压合并癫痫的患者应注意避免使用酶诱导的ASMs包括卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等,因为其可能增加肝脏代谢,导致抗高血压药物的血药浓度降低,尤其是在同时应用β受体阻滞剂(普萘洛尔)、钙拮抗剂(维拉帕米、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平)和沙坦类(氯沙坦、厄贝沙坦)等最常参与药代动力学相互作用的药物,联用常常导致抗高血压药物的血药浓度不足[42];此外,在某些情况下,使用钙拮抗剂可能会增加卡马西平或苯妥英钠的血浆水平,从而引起毒副作用[43],因此,较新的、非酶诱导的ASMs可能是老年癫痫合并高血压的患者的首选。一项纳入了2577例单药治疗卒中后癫痫患者(年龄范围69～85岁,中位年龄78岁)的队列研究[44]显示,与接受卡马西平的患者相比,接受拉莫三嗪单药治疗的患者死亡率显著降低,接受左乙拉西坦治疗的患者心血管死亡风险降低,但总体死亡率无显著差异,拉莫三嗪与左乙拉西坦可能是卒中后癫痫患者的一线用药。老年癫痫患者常常合并肾功能的受损,一些经肾脏代谢的ASMs,如左乙拉西坦、加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、拉考沙胺等,肾脏清除率下降会导致消除半衰期延长和药物代谢物在体内的蓄积,如果未及时调整剂量,产生不良反应的可能性就会增高[45],此外,一些个案报道[46]提示ASMs可能与常用的肾脏疾病药物之间存在着相互作用,如托吡酯可能会增加锂的血药浓度,联合使用时应注意监测锂水平,左乙拉西坦可能增加甲氨蝶呤的血药浓度[47]等。值得注意的是,针对老年癫痫患者的“理想”ASMs并不存在,在临床实践中,往往需要结合患者本人情况,个体化用药[48-49],常见药物的影响,见表1。

表1 常见药物对老年癫痫患者的影响Table 1 Effects of common drugs on elderly patients with epilepsy

除了药物治疗,手术治疗也是一种选择,特别是针对难治性老年癫痫患者,或因为药物相互作用较难治疗的患者,共识推荐对于部分药物难治性癫痫患者手术治疗有一定获益,但目前研究较少,结果不一,微创技术如激光消融术是老年癫痫患者未来有前景的手术治疗方式[4]。神经调控治疗目前数据较少[52]。此外,因老年癫痫患者共患焦虑、抑郁的风险较高,一项小型的临床随机对照试验[53]显示,认知行为疗法(Cognitive behavioral therapy, CBT)对老年人的癫痫发作管理是有效的,无论其是否存在抑郁。

3.2 健康宣教与自我管理 老年癫痫患者的用药依从性较差,其原因多样,包括服用药物种类较多、记忆力减退、不理解用药方案、经济原因等[54],应对他们尽早加强癫痫的基本知识教育,特别是药物的副作用及与治疗其他慢性病的药物之间的相互作用,及时的用药指导和健康宣教将直接关系到癫痫发作控制的效果。此外,老年癫痫患者存在自我管理(Self-management)的需求,良好的自我管理意味着更好的临床结局,自我管理的癫痫患者其癫痫发作频率减低、生活质量分数提高[55]。国外一项调查[56]显示多数老年癫痫患者认为一经诊断为癫痫,其社会角色受到影响,比如照顾孙辈或伴侣,以及更依赖他人,而过于依赖他人往往影响到良性的社会关系。自我管理的好坏取决于其对自身疾病的了解[57]、社会心理因素[58]、自信、自我效能[59]以及病耻感[60]。因此,对患者及其家属的健康宣教利于患者认识自己的情况,减少病耻感,提高自我管理能力,改善临床结局。同时,老年癫痫患者因发作而受伤的机会增加,损伤程度也更重,家庭成员应注意患者的情绪变化,积极护理原发病和其他慢性病,通过各种设施增强患者的安全感。

4 小结

根据我国国情,老年癫痫患者的年龄界限定义为65岁,对于老年新发癫痫患者,脑血管病是常见病因,针对其病因应做相应处理。老年癫痫患者常共患高血压、抑郁、焦虑、痴呆、卒中等疾病,控制癫痫发作的同时,不要忽视共病的筛查与治疗。老年癫痫患者对于药物的耐受性降低,剂量与药物种类选择上应慎重,同时应注意做好健康宣教,提高自我管理能力,改善临床结局。