红花黄色素致急性泛发性发疹性脓疱病一例

赵同心 温 杰 孟昭影

1河北北方学院研究生院,河北张家口,075000;2河北北方学院附属第一医院,河北张家口,075000

临床资料患者,女,64岁。因“全身起红斑、小脓疱5天”于2021年10月27日由神经内科转入皮肤科。患者10天前突发左侧肢体无力,伴头痛头晕收住神经内科,考虑脑梗死,给予注射用红花黄色素150 mg静脉滴注,每日1次,连续5天后,先于腹部出现大片红斑,其上有白色丘疹、脓疱,随后皮疹增多扩大,逐渐累及头皮、颈部、躯干等处,并伴有间断不规则发热(37.8℃～39.5℃),全身乏力不适,急转入皮肤科。既往有高血压病、头痛病史5年,现口服苯磺酸氨氯地平片每日5 mg。2年前在我院行胆囊结石手术治疗。无银屑病史,无药物过敏史,家族中无同类疾病患者。

体格检查:系统检查无异常。皮肤科检查:头皮、颈部、躯干、四肢,尤其腋窝及腹股沟等皮肤皱褶处见片状水肿性红斑,其上密集分布针尖至米粒大黄白色脓疱,部分融合成“脓湖”(图1、2)。

图1、2 躯干及四肢弥漫性水肿性红斑,其上可见针尖大脓疱,部分形成“脓湖” 图3 表皮海绵水肿,角质层下、棘层上部中性粒细胞脓肿形成,真皮浅层血管及附属器周围散在中性粒细胞及淋巴细胞浸润(HE,×100) 图4、5 躯干及四肢大部分脓疱干涸,并出现片状脱皮,部分皮损恢复正常皮肤

实验室检查:血常规:白细胞(WBC)19.4×109/L,中性粒细胞百分比(NEUT%)88.7%,淋巴细胞百分比(LYMPH%)5.2%,单核细胞百分比(MONO%)5.6%,嗜酸粒细胞百分比(EO%)0.3%;生化:丙氨酸氨基转移酶(ALT)47 U/L, C反应蛋白(CRP)146 mg/L;类风湿因子(RF)23 IU/mL,红细胞沉降率(ESR)45 mm/L;降钙素原(PCT)0.97 ng/mL,免疫球蛋白M(IgM)0.32 g/L,IgG、IgA、C3c、C4c、ANA等均为正常;组织多肽特异性抗原Dsg1 0.10 RU/mL、Dsg3 1.75 RU/mL、抗BP180 3.27 RU/mL、抗BP230 5.62 RU/mL。取新鲜皮损脓疱两次进行细菌培养阴性,发热时做血培养阴性。左大腿伸侧皮损组织病理示:表皮海绵水肿,角质层下、棘层上部中性粒细胞脓肿形成,真皮浅层血管及附属器周围散在中性粒细胞及淋巴细胞浸润(图3)。直接免疫荧光示:IgG、C3、IgM、IgA、Fib均(-)。诊断:急性泛发性发疹性脓疱病。

治疗:给予静滴甲泼尼龙并配合外用复方黄柏液涂剂、复方多粘菌素B软膏等局部对症治疗,5天后大部分脓疱干涸(图4),7天后皮疹脱屑(图5),出院4周后随访无复发。

讨论急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalized ex-anthematous pustulosis,AGEP)由Btylot于1980年首次报道并命名[1],AGEP是一种少见的急性表皮炎症性坏死,典型临床特征为水肿性红斑上的非毛囊性无菌性小脓疱,所以又叫脓疱性药疹。它的年发病率为百万分之五[2],90%是由某种药物诱发,致病药物包括β-内酰胺类、羟氯喹、特比萘芬、氟康唑、地尔硫卓等,其中以抗生素最为常见,另外某些生物制剂如COVID-19疫苗、利妥昔单抗等也有报道[3,4]。其发病机制尚未完全明确,有文献报道AGEP是一种T细胞介导的疾病,且与IL36RN基因突变有关。近年来随着祖国中医药学发展,中草药或某些中药制剂得以推广应用,因其本身药理成分复杂,又受到产地、气候、土壤等自然条件的影响,不同厂家、不同批次的产品质量控制也不可能完全一致,因此常常有药物不良反应。中成药引起AGEP的报道也相继出现,笔者检索近10年文献发现,引起AGEP的报道共有7例[5-10],其中注射用血塞通4例、鱼腥草注射液、小金丸、人工牛黄甲硝唑胶囊各1例。通过对此类文献的检索,还发现引起药物不良反应的中成药中以活血化瘀及清热解毒类最为多见,而不良反应中皮肤及其附属器的发生率最高。如引起固定性药疹的有4例[11-14]:牛黄解毒片3例,正天丸1例;引起荨麻疹性药疹的有4例[15-18]:银杏叶提取物注射液、喜炎平注射液、青枯草杆菌二连活菌颗粒、青风藤各1例;引起大疱性表皮松解型药疹1例为喜炎平注射液所致[19]。引起重症多形红斑的有5例[20-24]:注射液血塞通、热毒宁注射液、清开灵分散片、了哥王片、虫草洋参胶囊各1例。严重者可以引起过敏性休克。据统计[25-35]引起过敏性休克的中成药有70例,其中红花注射液占比最多,为13例。近10年文献发现红花黄色素导致的药物不良反应有过敏性紫癜、急性荨麻疹、皮肤瘙痒等[27,36-40],但并未发现红花黄色素引起AGEP的相关报道。本例患者静滴红花黄色素5天后于腹部出现皮疹,期间未用其他药物,因此因其致敏高度可疑。

红花来源于菊科植物红花的干燥花,经水提、醇沉、过滤、灌封灭菌等多个步骤制备成临床用药,为常用的活血化瘀类中药,具有扩张血管、增加冠脉流量和抗血栓形成等作用。临床上主要用于闭塞性心脑血管疾病的治疗,如冠心病、脑梗死、心绞痛及脉管炎等,对高脂血症、糖尿病并发症、类风湿性关节炎等也有辅助治疗作用[41]。目前,已从红花中发现化合物140多种,主要包括黄酮类、生物碱类、聚乙炔类及有机酸类。红花黄色素(SY)为醌式查耳酮类化合物,是红花中的主要色素类成分,也是主要生物活性部位,包括羟基红花黄色素A(HSYA)、红花黄色素B(SYB)、脱水红花黄色素B(ASYB)等一系列水溶性成分。其中 HSYA为主要成分,对热和光等具有不稳定性[42]。红花黄色素在体内与糖结合后具有半抗原性质,半抗原与血浆蛋白的氨基缔合成更大分子的复合物刺激机体产生免疫应答,导致患者出现超敏反应。本例患者为老年女性,根据药代动力学特点分析,随着年龄增加,体内稳态机制调节能力下降,人体对某些药物的蓄积作用增强,导致过敏反应发生几率增加且病情较重。另外红花黄色素中有多种水溶性查尔酮混合物,分子结构中具有酚羟基呈现酸性,可以在碱性溶液中通过成盐使溶解度增加,故产品说明书建议将0.9%氯化钠注射液作为溶媒,且150 mg红花黄色素需用250 mL生理盐水溶解,滴速不超过每分钟30滴。本例患者选用100 mL生理盐水配比,溶媒剂量偏小,使药物输注浓度偏高,不溶性微粒形成增加,引发机体不耐受,也可能是导致患者过敏的原因之一[43]。

提醒临床医生,对于中药中成药,一定要辨证施治,规范使用,杜绝混合、联合使用,禁止超说明书用药。尤其对老年人,更需仔细观察用药后反应,一旦发现不良反应,立即停用。