胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的预后影响因素分析及列线图建立

祝君 沈红波

胰腺神经内分泌肿瘤是一类较少见的胰腺肿瘤，约占所有胰腺肿瘤的2%[1]。根据有无分泌相关功能性的激素分为功能性和非功能性内分泌肿瘤，并采用核分裂象计数和（或）Ki-67 指数进一步分为G1、G2、G3 三个等级[2]。手术是治疗胰腺神经内分泌肿瘤的主要手段，但是由于该肿瘤发生率较低，单研究中心的手术例数偏少，目前仍缺乏大样本的分析研究，特别是该肿瘤患者预后方面仍不十分清楚[3]。本研究从美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（sur‐veillance，epidemiology and end results，SEER）中获得较大样本胰腺神经内分泌肿瘤患者资料，旨在分析患者术后的预后影响因素并建立预后列线图模型。

1 对象和方法

1.1 对象 收集SEER 数据库2010—2014 年接受手术治疗的791 例胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床病理资料。纳入标准：所有患者均经组织病理学诊断确诊。排除标准：（1）患者临床病理资料缺失，无法进行后续分析；（2）总生存期＜1 个月。根据ICD-O-3 组织病理诊断分型均为8246/3 胰腺神经内分泌肿瘤。采用美国癌症联合委员会（American Joint Council on Cancer，AJCC）第7 版TNM 分期系统病理分期。肿瘤组织学分级分为4 级，其中Ⅰ级为高分化，Ⅱ级为中分化，Ⅲ级为差分化，Ⅳ级为未分化。791 例胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床病理特征见表1。本研究团队已经签署过SEER 数据研究协议，SEER 数据库数据获取许可号：13181-Nov2016。

表1 791 例胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床病理特征分析

1.2 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。随访终点事件为肿瘤特异性死亡，预后指标为肿瘤特异性生存时间（cancer-specific survival，CSS），采用Kaplan-Meier 法计算CSS，采用log-rank 检验比较不同临床病理特征患者CSS 的差异。采用多因素Cox 生存分析胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的独立预后因影响素。根据独立预后因素绘制预后列线图，预后模型建立采用R 软件Nomogram 程序包。采用Bootstrap 法重复抽样1 000 次，通过计算一致性指数（C-index）进行区分度测试和绘制模型预测值与实际值的校准图，从而进行模型的一致性测试验证。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素生存分析结果 采用Kaplan-Meier 法计算预后，结果显示性别、年龄、种族、M 分期、组织学分级、淋巴结组清扫数目与患者预后均有关（均P＜0.05），其中男性、年龄＞70 岁、黑种人、M1期、组织学分级Ⅲ+Ⅳ级、淋巴结组清扫数为0 的患者预后较差；而肿瘤最大径、AJCC 分期、T 分期、N 分期与患者预后均无关（均P＞0.05），见表2。

表2 单因素生存分析结果

2.2 多因素Cox 生存分析结果 将单因素生存分析有统计学意义的指标纳入多因素Cox 生存分析，结果显示年龄、M 分期、组织学分级、淋巴结组清扫数目均是胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的独立预后影响因素（均P＜0.05）。其中M1期患者的预后明显差于M0期患者（HR=1.440，95%CI：1.011～2.051），组织学分级Ⅲ+Ⅳ级患者的预后明显差于Ⅰ+Ⅱ级患者的风险（HR=2.039，95%CI：1.497～2.779），淋巴结组清扫数≥4 个患者的预后明显好于未清扫（0 个）患者（HR=0.286，95%CI：0.103～0.797），见表3。

表3 多因素Cox 生存分析结果

2.3 列线图预后模型建立 根据多因素Cox 生存分析结果，纳入年龄、M 分期、组织学分级、淋巴结组清扫数4 个因素，建立预测胰腺神经内分泌肿瘤患者预后的列线图模型。在列线图中，根据每个因素对应至上方标尺得到该因素的得分，通过对各项因素得分的相加获得总分，从总分向下对应，可得到患者相对应的0.5、1 和3 年CSS，见图1。

图1 胰腺神经内分泌肿瘤患者术后预后的列线图预测模型

3 讨论

胰腺神经内分泌肿瘤属于消化系统神经内分泌肿瘤之一，较其他消化系统部位的神经内分泌肿瘤相比，其预后较差[4]。胰腺神经内分泌肿瘤异质性较大，生物学行为可表现为良性、交界性、低度恶性和高度恶性，因此不能很好地判断其预后及转归[5-6]，目前临床上仍缺乏有效的预后预测模型。本研究纳入791 例接受手术治疗的胰腺神经内分泌肿瘤患者，构建了预后预测模型。结果显示年龄、M 分期、组织学分级和淋巴结组清扫数为胰腺神经内分泌肿瘤患者术后的独立预后影响因素，基于上述因素建立的预测模型可较好预测预后。

手术是胰腺神经内分泌肿瘤的首选治疗方法。研究显示，约10%～15%的患者在手术时即可能存在区域淋巴结转移，因此提倡积极手术切除[7-8]。但是对于胰腺神经内分泌肿瘤是否需要行淋巴结清扫仍然存在较多争议[9-10]。造成争议的原因有：（1）胰腺神经内分泌肿瘤发病率较低且患者总生存期较长；（2）由于诊疗指南一直未得到统一，多种分期和病理分级系统并存，使相关研究差异较大，并且许多研究对淋巴结的取材往往不够[9.11]。有指南建议对≤2 cm 的无功能胰腺神经内分泌肿瘤可选择随访，也可行不含淋巴结清扫的单纯肿瘤剜除术[12]。然而国内有研究认为，相比根治性切除，单纯肿瘤剜除术不仅留下了潜在的淋巴结转移风险，还更有可能残留阳性切缘[13-14]。也有研究发现术后复发转移率较高，部分胰腺神经内分泌肿瘤在发现时即有转移，针对这类转移功能性胰腺神经内分泌肿瘤需要采取更加激进的外科策略[15]。本研究中淋巴结组清扫数≥4 个患者的预后明显好于未清扫（0 个）患者（HR=0.286，95%CI：0.103～0.797），预示着积极的淋巴结清扫对于胰腺神经内分泌肿瘤患者预后是有益的。

本研究存在一定局限性，首先研究人种中未包含黄种人，是否能准确适用于国内人群仍需要进一步验证；此外本研究数据中未包含肿瘤指标在内的一些临床检验结果，对结果可能造成一定的偏倚。但是791例胰腺神经内分泌肿瘤的样本量在目前发表的研究中仍是较大的，也是单一胰腺研究中心较难达到的，具有一定的优势。

综上所述，本研究为年龄、M 分期、组织学分级和淋巴结组清扫数作为胰腺神经内分泌肿瘤的预后影响因素提供了一定的证据支持，并以此建立了此类少见疾病的预后预测模型，可较准确地预测预后。