利妥昔单抗联合环磷酰胺及糖皮质激素治疗肺出血-肾炎综合征1 例

梁旭栋 周文静 贺学林 夏敏

患者 男，20 岁。因“头晕伴胸闷3 d”于2022 年6 月20 日至宁波市北仑区人民医院急诊内科就诊。患者既往体健，未婚未育，无慢性病史及家族遗传史。患者3 d 前无明显诱因下出现头晕伴胸闷，持续不能缓解，活动后加剧，3 d 来上述症状持续存在，未重视及就诊。后因上述症状加剧来急诊就诊。当时测血压105/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸15次/min，肺部听诊可闻及湿啰音。血常规：WBC 11.5×109/L，中性粒细胞百分比88.7%，Hb 59 g/L，PLT 351×109/L，超敏CRP 5.2 mg/L；血气分析：血液pH 7.32，PaCO233 mmHg，PaO262.1 mmHg，氧饱和度89%，碳酸氢根浓度17 mmol/L，标准碳酸氢根浓度18 mmol/L，乳酸0.7 mmol/L。肌酐2 021 μmol/L，尿素45.8 mmol/L，钾7.04 mmol/L。脑利钠肽29 pg/ml。肝功能：白蛋白29.4 g/L。胸部CT 平扫示：两肺弥漫性渗出改变，炎症？间质病变？（图1）。

图1 患者急诊胸部CT 检查所见

结合实验室指标及肺部影像学检查结果，联系多学科会诊。予心电监护，氧袋吸氧。发现患者出现氧饱和度下降，最低至15%左右，心率下降至55 次/min，紧急予气管插管。之后患者氧饱和度维持在90%左右，生命体征稍稳定，当天转送至ICU。入住ICU 后，患者处于无尿状态，血肌酐及血钾升高明显，于右股静脉置入临时血液透析导管行连续性血液净化治疗。患者氧饱和度差，气道内大量血性黏痰，予纤维支气管镜检查（图2），镜下见隆突锐利，活动可，两肺各段支气管开口通畅，各支气管内均可见大量血性痰，予吸除并送检痰培养。

图2 患者入住ICU 后纤维支气管镜检查所见

经多学科专家会诊，首先考虑肺出血-肾炎综合征（goodpasture's syndrome，GPS），予甲泼尼龙针500 mg，12 h/次，冲击治疗3 d。抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）IgG 抗体检查结果提示阳性。糖皮质激素逐渐减量，并加以环磷酰胺0.2 g，隔日1 次免疫抑制治疗，予血浆置换（共计4 次）、输血及对症支持治疗。1 周后予利妥昔单抗600 mg 免疫抑制治疗，患者病情平稳，予拔除气管插管。2022 年6 月30 日复查抗GBM IgG 抗体转阴。但患者持续无尿，继续予连续性血液净化治疗。2022年7 月8 日复查胸部CT 示：两肺弥漫性渗出改变，两肺病变吸收明显，两侧胸腔积液有吸收（图3）。复查血肌酐632 μmol/L。2023年7月9 日由ICU 转入肾内科病房。

图3 患者2022 年7 月8 日复查胸部CT 所见

肾内科行肾穿刺活检，病理检查提示：符合新月体性肾小球肾炎，考虑为抗GBM 肾炎（Ⅰ型新月体性肾小球肾炎）（图4）。再次予环磷酰胺0.2 g，隔日1次，联合利妥昔单抗600 mg 免疫抑制治疗（环磷酰胺累计共2 g，利妥昔单抗累计共1.2 g）。因患者尿量未见明显增多，约100～200 ml/24 h，遂拔除右股静脉临时血液透析导管，于右颈内静脉置入长期血液透析导管，进行每周3 次血液透析治疗。症状改善后2023 年7 月20 日出院转至当地治疗。出院后1、3、6 个月经电话随访，患者继续血液透析治疗中。

图4 患者肾穿刺活检病理检查所见（A：新月体，HE 染色，×100；B：细胞纤维性新月体形成，糖原染色，×400；C：小细胞纤维性新月体形成，过碘酸六胺银染色，×400；D：纤维性新月体形成，Masson 染色，×400）

讨论 GPS 以20～30 岁的青壮年男性多见，该病的年发病率为1/100 万。目前该病的病因尚不明确，环境因素、感染特别是流感病毒、A 组链球菌感染是该病的重要诱因[1]。本病确诊有赖于肾活检发现GBM 上存在新月体及自身抗体的线性沉积物,血清检测抗GBM抗体也有助于快速诊断[2]。本病在年轻群体中进展较快，主要表现为咳嗽、咯血、Hb 下降、呼吸困难、发热、血尿以及血肌酐升高。需要透析的患者80%以上最终发展为终末期肾病[3]。

血浆置换和使用免疫抑制剂（尤其是环磷酰胺和糖皮质激素）是治疗GPS的主要疗法。通过血浆置换联合免疫抑制剂治疗，尤其在疾病早期，患者生存预后有所改善。随访1 年后发现肾脏存活率为13%～53%[4-5]。

利妥昔单抗是一种靶向B 淋巴细胞抗原CD20 的单克隆嵌合抗体，消耗B 细胞可减少抗体和细胞因子的产生，并改变抗原呈递的过程[6]。利妥昔单抗已在2021 年改善全球肾脏病预后组织治疗抗GBM 疾病的临床指南中提及，但由于无大型研究，目前无相应的推荐级别[6]。由于GPS 的罕见性和暴发性病程，很难开展利妥昔单抗治疗益处的大型随机对照试验。Uematsu-Uchida 等[7]对1 例患者使用糖皮质激素联合血浆置换，并采用利妥昔单抗作为初始免疫抑制剂的治疗方式，经积极治疗后患者肾功能曾一度有所恢复，但最终结局还是需要肾脏替代治疗。即使如此，利妥昔单抗仍可以作为一种免疫抑制剂来使用。

但多数情况下利妥昔单抗是在环磷酰胺等治疗后使用。Touzot 等[3]对8 例患者进行研究，在环磷酰胺的基础上加用利妥昔单抗治疗，经过平均25.6个月的随访，患者生存率为100%。然而联合治疗并没有改善GFR，2 例患者最终仍发展为尿毒症。同样，Jain 等[8]对1 例35 岁女性患者进行分析，在10 次血浆置换和近1 个月的环磷酰胺治疗后，由于患者的抗GBM 滴度仍远高于检测范围的最低水平，因此加用利妥昔单抗治疗。经过利妥昔单抗治疗后，患者症状消失，抗GBM 滴度转阴。但患者目前仍需规律透析治疗。

本例在传统的糖皮质激素、血浆置换及环磷酰胺治疗的基础上，加用利妥昔单抗，患者的临床症状及相关实验室指标均明显好转，但患者肾功能、尿量未恢复到正常，因此至今仍继续进行血液透析治疗。目前GPS 还缺乏系统、全面的研究。其作为罕见病，今后进行大型病例对照研究似乎也不太可能。因此在临床工作中，及时发现相关病例，并进行分享报道，为临床工作提供一定的参考是非常必要的。