连续性肾脏替代治疗患者美罗培南血药浓度监测与疗效分析*

吴思佳,鲁广先,陈芳,段露芬,陆件,庄智伟,石璐,许洪涛,吴超超,周琴,唐莲

(1.南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院药剂科,苏州 215002;2.南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院重症医学科,苏州 215002;3.南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院急诊监护室,苏州 215002;4.杭州佰辰医学检验所有限公司,杭州 310012)

美罗培南在多重耐药感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等抗菌治疗中应用广泛。对于重症感染和多重耐药菌感染推荐美罗培南的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)靶值达到游离药物浓度>最小抑菌浓度的时间(time of free drug concentration>minimum inhibitory concentration,fT>MIC)占整个用药时间的100%,甚至%fT>4～5倍MIC,疗效越好[1-2]。

连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)对药物的代谢和清除有显著影响[3]。目前有研究表明,亚洲人群平均体质量较其他人群低,推荐CRRT患者使用美罗培南750 mg、q8h[4]。笔者未见国内关于使用美罗培南行CRRT和非CRRT对比的临床研究,本文比较CRRT患者和非CRRT患者美罗培南用药剂量、血药谷浓度水平及临床疗效,探讨CRRT不同超滤率对美罗培南血药浓度的影响,以期为CRRT患者给药方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1研究资料 收集2019年1月—2021年6月在南京医科大学附属苏州医院苏州市立医院使用美罗培南[商品名:美平,规格:0.5 g,住友制药(苏州)有限公司,批准文号:国药准字H20100202]进行抗感染治疗并测定了稳态血药谷浓度的肾功能不全患者。记录:①患者一般情况;②感染部位、病原学、药敏试验结果等;③美罗培南用药疗程、剂量、输注时间、谷浓度及药物相关不良反应;④疗效、革兰阴性菌清除率及预后情况;⑤CRRT参数。

1.2研究方法

1.2.1入选标准与排除标准 入选标准:①肾功能不全;②年龄≥18岁;③美罗培南静脉滴注,输注时间1 h;④用药4或5次后测定美罗培南稳态血药谷浓度。根据慢性肾脏病评估和管理指南(kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)中慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)定义标准[5],将肌酐清除率≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1定义为肾功能不全。肌酐清除率=[(140-年龄)×体质量(kg)]/[0.818×肌酐(μmol·L-1)],女性按计算结果×0.85。排除标准:①使用美罗培南≤3 d;②数据收集不全、无法评价疗效和安全性者;③CRRT同时行体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)或转为间断肾脏替代治疗(renal replacement therapy,RRT)患者。

1.2.2分组与给药方法 根据用药期间是否行CRRT将患者分为非CRRT组和CRRT组。美罗培南初始给药剂量参考《热病》(第50版)和《ABX指南》(第2版)[6-7],结合感染部位及严重程度,给药剂量0.5 g、q12 h至2 g、q8 h不等,治疗中参考血药谷浓度、临床疗效和安全性及时调整剂量。CRRT采用美国Baxter公司的Prisma Flex apparatus(Gambro/Baxter,Lakewood,co)连续性血液净化设备;治疗模式为连续性静-静脉血液滤过(continuous veno venous hemofilration,CVVH)。

1.2.3血药谷浓度测定 给予美罗培南4或5剂后血药浓度达稳态,在下一剂给药前30 min取静脉血标本,离心后取上清液置-80 ℃保存。3 d内完成血药浓度测定。检验方法参考相关研究[8],由杭州佰辰医学检验所有限公司进行方法学检测。

1.2.4疗效分析及不良反应情况 临床疗效分为临床治愈和临床无效[9];细菌学疗效分为清除、假定清除、假定未清除、未清除,清除和假定清除合计为细菌清除率;不良反应分为肯定、很可能、可能;记录治疗结局(入组28 d后生存率)。

1.2.5CRRT对清除率的影响 CRRT患者计算测定美罗培南谷浓度时的超滤率(ultrafiltrationrate,UFR),采用线性回归分析UFR与美罗培南谷浓度相关性。计算公式如下:

Qp=BFR×(1-HCT)

UFR=A×(QPre+QPost+QUF)/Wt

Qp:血浆流量(mL·min-1);BFR:血流速(mL·min-1);HCT:红细胞压积;A:稀释比例;Qpre:前置换液泵流速(mL·h-1);Qpost:后置换液泵流速(mL·h-1);QUF:脱水量(mL·h-1);Wt:用药前体质量(kg)。

1.3统计学方法 采用SPSS Statistics 22.0版统计学软件进行数据分析,计量资料若符合正态分布,采用独立样本t检验;若不符合正态分布,采用独立样本秩和检验。多组间比较采用方差分析,计数资料采用χ2检验。两个连续变量相关性采用线性回归分析。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床资料 纳入74例,其中 CRRT组21例,非CRRT组53例。与非CRRT组比较,CRRT组用药前肌酐基线水平更高(P<0.01),经CRRT治疗后测定美罗培南谷浓度时的肌酐和美罗培南停药时的肌酐水平均差异无统计学意义。见表1。

2.2感染部位及病原学检查结果 两组患者均以肺部感染为主。CRRT组感染性休克和脓毒血症发生率高于非CRRT组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组分别有19例和40例检出革兰阴性菌,以铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌居多。药敏报告中多见对美罗培南耐药菌株。两组标本来源和病原菌检查差异无统计学意义,见表2。

2.3美罗培南血药谷浓度分布 CRRT组平均血药谷浓度显著高于非CRRT组[(22.50±8.38)mg·L-1vs.(15.19±10.34)mg·L-1,P<0.01]。部分患者在后续进行日剂量调整,CRRT组日剂量增加5例,日剂量减少7例;非CRRT组日剂量增加11例,日剂量减少6例。两组患者测定血药谷浓度时给药方案均为1 g、q8 h例次最多,分别占38.46%和59.02%。CRRT组在相同给药剂量1 g、q8 h下测定的血药谷浓度显著高于非CRRT组(P<0.05)。两组患者美罗培南血药谷浓度分布见图1。

2.4疗效分析及安全性评价 非CRRT组临床有效率高于CRRT组,差异有统计学意义(P<0.05)。CRRT组革兰阴性菌41株,其中清除17株,假定清除5株;非CRRT组革兰阴性菌79株,其中清除34株,假定清除12株;两组细菌清除率差异无统计学意义,见表3。非CRRT组发生不良反应4例,其中肾功能损害加重3例,腹泻1例,可能与美罗培南相关。

表1 两组患者一般资料

表2 两组患者感染部位及病原学检查结果

A.全部给药方式;B.1 g、q8 h给药时;①与非CRRT组比较,P<0.05。

表3 两组患者临床疗效及安全性评价

根据美罗培南PK/PD靶值血药谷浓度水平与MIC比值,将病原菌纳入100%fT>MIC组(113菌株数)和100%fT4MIC组(60菌株数)和100%fT<4MIC组(60菌株数),结果显示100%fT>4MIC组革兰阴性菌清除率显著高于100%fT<4MIC组,差异有统计学意义(P<0.01),见图2。

①与100%fT>4MIC组比较,χ2=19.548,P<0.01。

2.5CRRT美罗培南超滤率 CRRT组21例患者均采用CVVH模式,血药谷浓度(22.50±8.38) mg·L-1,超滤率(37.56±5.59) mL·kg-1·h-1。对两者进行线性回归分析,结果显示r=-0.454,P=0.044。见图3。

图3 CRRT超滤率与血美罗培南谷浓度线性回归分析

3 讨论

3.1CRRT患者美罗培南清除水平 CRRT清除药物效率远不及肾脏。张红等[10]发现美罗培南在肾功能正常时清除率为14.90～19.70 L·h-1,而CRRT清除率为3.12～8.64 L·h-1。BILGRAMI等[11]研究发现,CRRT美罗培南清除率为5.3～6.2 L·h-1,同样低于肾功能正常时,国内外其他研究结果类似。本研究结果显示,CRRT组平均血药谷浓度高于非CRRT组,说明行CRRT并不能达到预期药物清除水平。建议临床对CRRT患者适当降低美罗培南给药剂量,根据血药浓度监测结果进行个体化给药。

3.2CRRT患者临床疗效分析 针对合并感染性休克或脓毒血症等危重症情况,行CRRT能有效降低病死率[12-13],但常因其病情复杂多变、感染较重、治疗不及时等,往往比单纯肾功能不全患者更难获得良好预后。以上在本研究中也有所体现,CRRT组存在感染性休克或脓毒血症的占比较非CRRT组多,而临床有效率和28 d生存率均不及非CRRT组。

3.3美罗培南血药谷浓度与MIC比值分析 针对泛耐药菌感染,美罗培南%fT>4～5倍MIC,疗效越好[1-2]。本研究结果显示100%fT>4MIC组革兰阴性菌清除率显著高于100%fT<4MIC组(P<0.01)。说明在临床使用美罗培南治疗泛耐药菌感染时,增加美罗培南给药频次和延长滴注时间,将血药谷浓度控制在4倍MIC以上,会得到更好的革兰阴性菌清除疗效。

3.4血药谷浓度与超滤率的线性回归分析 本研究选定模式为CVVH,且使用同类型滤过膜的病例,以减少对药物清除的影响。目前笔者还未见有报道CRRT不同超滤率对美罗培南清除率是否有影响。本研究结果显示,血药谷浓度与超滤率具有中等程度负相关。CRRT超滤率越高,对美罗培南清除率越高,而血药谷浓度越低。因此美罗培南在CRRT患者中的个体化给药方案可参考CRRT超滤率。

本研究不足之处在于,感染较重患者往往采用联合给药治疗方式,而此次未考虑合并用抗菌药物带来的影响;此外,CRRT组纳入的样本量过少,两组样本量差异较大,药物清除率还受药物特性和患者病理生理状态影响,还需要进一步扩大样本量以更准确地评估超滤率与美罗培南血药谷浓度的相关性。

肾功能不全患者行CRRT时美罗培南给药剂量小,但谷浓度更高,对美罗培南清除较非CRRT少。CRRT超滤率与美罗培南血药谷浓度具有一定相关性,可以参考超滤率进行个体化给药,并根据血药浓度监测情况调整剂量。对于泛耐药病原菌,建议美罗培南增加给药频次或延长静脉滴注时间,使其血药浓度谷浓度>4MIC可获得更好的革兰阴性菌清除效果。