伊伐布雷定对慢性冠脉综合征合并射血分数中间值的心力衰竭病人预后的影响

姚 竹,吴 敬,魏欢欢,程保玲

近年来,冠状动脉疾病的诊疗手段发展迅速,但慢性冠脉综合征(CCS)病人的心血管事件发生率仍居高不下[1-2],而同时合并左心室收缩功能障碍(LVSD)的CCS病人的死亡率进一步升高[2-4]。研究表明,心率是心血管疾病病人全因死亡和心血管死亡的独立预测因素[5-8]。在CCS病人中,较高的静息心率与病人的死亡率和心肌梗死率的增加显著相关[9-11]。在慢性收缩性心力衰竭病人中,静息心率的升高同样与病人死亡率的增加显著相关[12-13]。通过β受体阻滞剂、伊伐布雷定等药物治疗以降低心率可有效改善病人预后[14-16]。伊伐布雷定是窦房结中If电流的特异性抑制剂,与β受体阻滞剂相比,其具有纯负性变时效应的特点,且对血压、心肌收缩、心内电信号传导等方面的影响较小[17]。

一项针对LVSD病人的大型临床研究表明,通过伊伐布雷定降低心率可改善LVSD病人的预后[15]。然而,在If抑制剂依伐布雷定应用于冠心病病人(SIGNIFY)试验中,对于无临床心力衰竭症状的CCS病人,在标准基础治疗中增加伊伐布雷定并不能改善病人的预后[18]。在If抑制剂伊伐布雷定对冠心病和LVSD死亡率的评估(BEAUTIFUL)试验中同样发现,通过伊伐布雷定治疗并不能改善CCS合并LVSD病人的心血管预后;但在心率≥70次/min的亚组病人中,通过伊伐布雷定治疗可降低病人心血管疾病相关结局的发生率[19]。2016年欧洲心力衰竭诊治指南重新定义了心力衰竭的分型,提出射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)的概念[20]。因此,本研究探讨伊伐布雷定对改善CCS合并HFmrEF病人不良预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取河南省直属机关第一门诊部2018年1月—2020年8月收治的诊断为HFmrEF合并CCS的病人594例进行单中心回顾性队列研究,根据是否服用伊伐布雷定分为对照组(391例)和伊伐布雷定组(203例),伊伐布雷定组病人服用伊伐布雷定5 mg,每日2次。

1.2 诊断与排除标准

1.2.1 诊断标准 采用2022年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心力衰竭学会(HFSA)心力衰竭管理指南和2019年欧洲心脏病学会(ESC)CCS诊断和管理指南中的相关标准进行诊断[20-21]。

1.2.2 排除标准 年龄<18岁;近期(<2个月)发生心肌梗死;严重肝、肾功能不全;病态窦房结综合征;心房颤动或症状性低血压;严重的原发性瓣膜疾病;拒绝签署知情同意书;因各种原因未完成随访者。

1.3 资料收集 收集病人的年龄、性别、生命体征(收缩压、舒张压、心率)、体质指数(BMI)、吸烟史、既往史(高血压、糖尿病、外周血管疾病、冠心病介入史、既往心肌梗死史、既往脑血管疾病史)、入院检查/检验[白细胞、中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血钠、血钾、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、总胆固醇、血糖、血清脑钠肽(BNP)、射血分数]、用药情况[阿司匹林、氯吡格雷、美托洛尔(倍他乐克)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类]。

1.4 研究终点 随访48个月。主要终点为复合终点:主要不良心血管事件(MACE),包括心血管死亡、再次血运重建、非致死性心肌梗死、心力衰竭再住院。次要终点:全因死亡、脑卒中。如果单例病人出现了多次不良事件,则分别记录并纳入统计分析。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 与对照组比较,伊伐布雷定组心率、BMI、白细胞计数、中性粒细胞较高,BNP较低,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组终点事件比较 伊伐布雷定组MACE总发生率、心力衰竭再住院率较对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组终点事件比较 单位:例(%)

2.3 Cox回归模型分析MACE的影响因素 以是否发生MACE为因变量,Cox回归分析显示,伊伐布雷定、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇为MACE发生的保护因素,BMI、低密度脂蛋白胆固醇、血钠、ARB、ACEI为MACE发生的危险因素,详见表3。亚组分析显示,受心率影响(交互P=0.019),在心率>80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生有关[HR=0.41,95%CI(0.23,0.74),P=0.003];在心率≤80次/min的病人中,伊伐布雷定与MACE的发生无关[HR=0.95,95%CI(0.55,1.66),P=0.862]。

表3 多元Cox回归分析中伊伐布雷定对MACE的影响

2.4 Kaplan-Meier曲线分析 Kaplan-Meier曲线表明,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显低于对照组(Log-rankP=0.039)。在心率>80次/min的亚组中,伊伐布雷定组48个月内MACE的发生率明显降低(Log-rankP=0.002);在心率≤80次/min的亚组中,两组之间的MACE发生率比较,差异无统计学意义(Log-rankP=0.850)。详见图1～图3。

图1 两组总体的Kaplan-Meier曲线

图2 两组心率≤80次/min病人的Kaplan-Meier曲线

图3 两组心率>80次/min病人的Kaplan-Meier曲线

3 讨 论

本研究结果显示,伊伐布雷定组病人MACE总发生率明显低于对照组;Cox回归分析表明,伊伐布雷定是CCS合并HFmrEF病人预后的保护因素;亚组分析表明,对于MACE的影响,伊伐布雷定与心率之间存在显著的交互作用,在心率>80次/min的亚组中,伊伐布雷定可改善病人预后;在心率≤80次/min的亚组中,伊伐布雷定与病人的预后无相关性。

一项针对中重度心力衰竭合并LVSD病人的多国家、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验表明,伊伐布雷定组与安慰剂组比较,可显著降低主要终点事件[HR=0.82,95%CI(0.75,0.90),P<0.001]、心力衰竭再住院[HR=0.74,95%CI(0.66,0.83),P<0.001]及心力衰竭死亡[HR=0.74,95%CI(0.58,0.94),P=0.014]的发生风险[15]。然而,另一项关于CCS合并LVSD病人的多国家、随机、双盲、安慰剂对照试验表明,通过使用伊伐布雷定降低心率未能显著降低主要复合终点事件的发生风险[HR=1.00,95%CI(0.91,1.1),P=0.940],但在心率≥70次/min的亚组病人中,伊伐布雷定可显著降低病人心血管疾病相关结局的发生风险,包括心肌梗死再入院[HR=0.64,95%CI(0.49,0.84),P=0.001]及冠状动脉再次血运重建[HR=0.70,95%CI(0.52,0.93),P=0.016][19]。

在本研究中,伊伐布雷定组主要终点事件发生率数明显低于对照组,可能是由于伊伐布雷定组出现心力衰竭再住院率明显低于对照组所致,因此推测伊伐布雷定对CCS合并HFmrEF病人的保护可能与其可减少心力衰竭再入院有关。在Kaplan-Meier曲线分析的亚组分析中,伊伐布雷定对心率>80次/min病人的预后具有显著保护作用,而未能改善心率≤80次/min病人的预后,与上述研究结果一致。提示在今后临床工作中,对于CCS合并HFmrEF的病人,可根据静息心率判断是否使用伊伐布雷定,并根据心率变化及时调整药物剂量减少潜在的药物副作用。Cox回归分显示,ACEI、ARB是影响病人预后的独立危险因素,其可能与服用此类药物的病人病情一般较严重,同时有较多的合并症有关,尚需进一步扩大样本量,排除相关的混杂因素从而消除因统计学偏倚导致的异常结果。

对于CCS病人,心率加快会增加心肌耗氧量并减少心室舒张期的心肌灌注时间,进而导致心肌氧供需失衡、局部缺血[7]。过快的心率还会加速冠状动脉粥样硬化的进程,进而导致冠状动脉内粥样斑块的破裂,进一步加重心肌缺血[22-23],而心肌缺血是发生心力衰竭最常见的原因之一[24-25]。在既往研究中,伊伐布雷定的抗缺血特性已得到充分证实[26-28]。BEAUTIFUL试验结果也表明,伊伐布雷定对预后的保护作用可能是通过拮抗心肌缺血介导的[29]。此外,研究表明伊伐布雷定可在一定程度上改善内皮功能并减缓动脉粥样硬化的进展[30-31]。故对于CCS合并HFmrEF病人,伊伐布雷定改善预后存在一定的病理、生理学基础,但这些机制还需要更多基础研究及临床研究的进一步验证。

本研究的不足之处:本研究为单中心回顾性队列研究,可能产生偏倚;未动态监测病人心率,未能明确依伐布雷定对病人心率的影响以及服用药物后心率的变化对结局的影响;样本量较小,回归模型的稳定性欠佳;研究对象局限。因此,尚需多中心、大样本的随机对照研究进行进一步论证。

综上所述,伊伐布雷定可显著降低CCS合并HFmrEF病人MACE的发生风险,从而改善预后,且伊伐布雷定对病人预后的作用受心率的影响。