加参方治疗慢性心力衰竭的理论研究进展

孙立倩,路美娟,李晓函

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)常由于长期的高血压、冠心病、瓣膜病或心肌病等原因造成心肌损伤,使心脏功能持续下降,血液无法输注全身而瘀滞于外周组织内,继而出现以呼吸困难、疲乏无力及体内液体潴留等为主要临床表现的复杂临床症状群。流行病学显示,心力衰竭的患病率、致死率、再入院率较高[1]。美国每8.6例死亡病人中就有1例为心力衰竭,心力衰竭患病人数也从2006年的570万人上升至如今的650万人,且研究报道,至2023年心力衰竭病人数将增加45%[2]。目前,临床中常用的治疗心力衰竭的药物,如利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂以及近年来被证实具有良好疗效的沙库巴曲缬沙坦钠片等,虽取得了良好的疗效,但目前心力衰竭的致死率、再入院率仍处于较高的水平,严重影响心血管疾病的预后,给病人带来严重的生活负担,因此,积极有效的控制心力衰竭的发展至关重要。目前,治疗心力衰竭常采用中西医结合的方式,张伯礼院士在临床中总结得出经验方加参方,并证实其在治疗心血管疾病方面具有良好的疗效。综述加参方治疗慢性心力衰竭的理论基础及临床作用机制。

1 中医对心力衰竭的认识

《内经》云:“夫心胀者,烦心短气,卧不安”,其中所描述的烦躁、短气等临床表现与心力衰竭的临床表现相似[3]。中医学将心力衰竭归为“心悸、喘证、水肿”等范畴,对于心衰的病因病机,现代医家各有言论,但大抵认为心力衰竭多属本虚标实,本虚以心气虚、心阳虚为主,标实以瘀血、水饮、痰浊居多。本虚是心力衰竭发病的关键及起始因素,本虚运化无力则导致水液代谢障碍,产生瘀血、痰浊等病理产物而发病。因此,心力衰竭的发病是本虚与实邪共同作用的结果,在治疗时为避免“闭门留寇”应当标本兼顾,在补益的同时,加以活血、利水、化痰之药。郭维琴教授指出气虚血瘀、阳虚水泛为心力衰竭的主要病机,气血水的失调贯穿于疾病的始终,治疗应当以益气活血、温阳利水为主[4]。基于上述对心衰病因病机的认识,在临床应用中应辨证辨病相结合,整体把握病人的基本病情,使中医药治疗达到最优化。

2 组方分析

加参方为我国著名中医药专家张伯礼院士的经验方,该验方由香加皮、黄芪、丹参、三七、益母草、桂枝、葶苈子、泽泻、桑白皮等药物组成,具有益气活血、温阳利水的功效。组方以香加皮、黄芪为君,补益心气、利水消肿;丹参、三七活血化瘀共为君药。桂枝温阳通心脉;益母草、桑白皮、泽泻、葶苈子化湿利水、泻肺逐饮共为佐药。全方标本兼顾,扶正不滞邪,利水不伤阴,处方用药理论与郭维琴教授的观点不谋而合,临床研究证实,加参方能够有效地改善慢性心力衰竭病人的症状,且疗效平稳、不良反应少,适合慢性心力衰竭病人长期服用[5-6]。全方药味虽不多,但其配伍理论应用丰富,值得进一步探究。

2.1 善用药对

2.1.1 黄芪和桂枝 加参方中药味多以辛、甘、苦为主,《素问·阴阳应象大论》有“气味辛甘发散为阳”之说,即“辛甘化阳”,是指辛味药和甘味药配合有益阳的作用,方中桂枝、黄芪,一辛一甘,桂枝得黄芪益气而振奋阳气,黄芪得桂枝固表而不留邪,两药合用补益心气、温通心阳。黄芪可强心、利尿、改善心功能;桂枝可扩血管、改善微循环、利尿、抗凝、抗血小板、抑制炎症反应等,在治疗冠心病、心律失常等心血管疾病中发挥重要的作用[7]。经典方剂黄芪桂枝五物汤中充分应用了此两药配伍特点,在临床中也多用于心脑血管疾病的治疗[8]。

2.1.2 黄芪和葶苈子 临床中治疗心力衰竭时常用黄芪-葶苈子这一药对益气利水以消肿,除两药均有利水消肿之效外,黄芪还可益气升阳,葶苈子能泻肺平喘,两药相伍升降相依,利水而不伤正,在泻肺邪的同时又可补肺气,取攻补兼施之意。研究显示,心力衰竭与心肌线粒体密切相关,线粒体结构的变化以及损伤是导致心力衰竭发生发展的重要因素之一[9]。现有研究表明,黄芪-葶苈子这一药对治疗心力衰竭的关键在于其可改善线粒体结构的变化,通过调节线粒体融合-分裂相关蛋白以及线粒体电子传递等,减轻线粒体损伤,从而改善心肌的能量代谢,发挥抗心力衰竭作用,其中主要涉及丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路、转化生长因子(TGF)信号通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路、蛋白激酶B信号通路等[10-11]。

2.1.3 桑白皮和葶苈子 《药性论》记载:桑白皮可“治肺气喘满,水气浮肿”。《神农本草经》记载:葶苈子“破坚逐邪,通利水道,凡积聚寒热从水气来者,此药主之”,两药合用上可宣发肺气之壅滞,下可恢复膀胱气化开合功能,使水气得以从小便而出,肺气之壅塞亦随之而解,水气得以消散。早在明代,《本草纲目》中记载了李时珍将桑白皮和葶苈子合用治疗水肿之病,即“通身肿满,苦葶苈炒丝……每服15丸桑白皮汤下,日3服”。葶苈子具有洋地黄样强心苷和利尿作用,可增加心排血量、减轻心脏负荷,是临床治疗心力衰竭的有效药物[12]。有研究显示,桑白皮30%乙醇洗脱组分能够改善心肌功能并增加心室壁活动度,降低尿渗透压,具有较强的利尿作用[13]。强心剂、利尿剂等药物具有一定的副作用,在临床中使用时存在一定的缺陷,桑白皮-葶苈子二者合用可减少强心剂、利尿剂的用量,减少其毒副作用[14]。

2.2 善用利水药 利尿剂是治疗心力衰竭的主要药物之一,利尿药可通过作用于肾小管使体内潴留的液体快速排出,从而降低心脏前负荷改善心功能[15]。研究发现,在利尿剂的基础上配伍使用香加皮、葶苈子等具有利水之功的中药,能够减轻病人的临床症状,达到更好的治疗效果[16]。刘碧绒等[17]指出,当水蓄上焦,上凌于心肺则出现心中悸动不安,咳喘,倚息难以平卧;若三焦水道不通,饮邪停聚于肌肤腠理,则见周身水肿;当水停下焦,膀胱气化不利,则见小便不利。加参方中运用大批利水药物,其中泽泻为“利水之第一良品”,善于治疗水湿停蓄下焦之小便不利,水肿;香加皮具有强心、利尿、消肿的作用,与黄芪、葶苈子合用可治疗心悸气短,消下肢浮肿;桑白皮与葶苈子共奏泻肺平喘、利水消肿之功;“血不利则为水”,应用益母草取其兼具活血利水之双重功效,现代药理学也证实益母草能改善心肌缺血、提高心功能水平[18];黄芪、桂枝两药相伍可益气温阳利水。诸药合用可益气温阳、活血利水,标本兼顾,给上中下三焦之水湿以出路,从而改善心力衰竭病人“悸、喘、肿”的症状,改善心功能。

3 现代药理作用

3.1 单体的药理作用 孙宁宁等[19]通过建立超高效液相色谱-质谱联用分析方法,对加参片提取物进行定性分析,共鉴定出68个化学成分,并发现4个未知成分,其中以丹参酚酸、丹参酮、三萜皂苷、强心苷4类成分为主,其主要来源于丹参、黄芪、香加皮、三七等中药。

3.1.1 丹参酚酸类 丹参酚酸A和丹参酚酸B可直接清除活性氧,具有突出的抗氧化、抗炎和抗纤维化的作用[20]。丹参酚酸B可下调异丙肾上腺素(ISO)诱导的心脏相关蛋白Bax的高表达,促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,并且抑制凋亡小体的产生,改善心肌细胞内的钙超载,从而改善ISO引起的细胞活力降低、细胞凋亡[21]。另有研究表明,丹酚酸B可能通过抑制线粒体自噬的激活,从而降低自噬相关蛋白的表达,增加心肌细胞的活力,发挥对H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用[22]。刘爱根[23]通过临床试验发现,注射用丹参多酚酸盐可明显提高心力衰竭病人的左心室射血分数(LVEF),降低左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)及临床心力衰竭评分,可有效改善心力衰竭病人的心功能,提高生活质量。

3.1.2 丹参酮类 丹参酮ⅡA作为丹参的主要活性成分,可通过不同的信号途径抑制氧化应激反应,抑制炎性反应、心肌纤维化及心肌细胞的凋亡,降低心肌细胞线粒体的损伤程度,从而改善心肌功能[24-25]。研究表明,丹参酮ⅡA可促进过氧化氢(H2O2)诱导的大鼠心肌细胞增殖,减少细胞凋亡和活性氧的产生,其可能是通过激活重组与合成蛋白(Nrf2)途径或通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶-雷帕霉素(AMPK-mTOR)信号通路,发挥保护心肌细胞、改善心脏功能的作用[26-27]。丹参酮ⅡA还可联合环孢素A通过PI3K/蛋白激酶B(Akt)/死亡启动重组蛋白(Bad)途径调节线粒体功能,从而减轻肥胖大鼠心肌细胞凋亡[28]。狄宁宁等[29]研究显示,丹参酮ⅡA可明显改善病人的LVEF、LVESD、LVEDD,降低C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等炎性因子及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、血管内皮素等内分泌激素水平,从而发挥改善心功能的作用。

3.1.3 三萜皂苷类 人参皂苷、三七皂苷、黄芪甲苷均属于三萜皂苷,其中人参皂苷是最常见的三萜皂苷。研究表明,人参皂苷Rb1可通过抑制线粒体复合物Ⅰ介导的活性氧爆发,抑制转化生长因子-β1/Smad(TGF-β1/Smad)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)和激活蛋白激酶B信号通路恢复心脏线粒体功能,限制心脏纤维化,从而抑制心室重构[30-31]。黄芪甲苷Ⅳ可通过下调微小核糖核酸-1(miRNA-1)的表达,参与心肌细胞中Ca2+水平的调控,并能提高线粒体活性,降低脂肪酸沉积,抑制凋亡蛋白的表达,从而发挥心脏保护作用[32]。三七总皂苷和黄芪甲苷作为加参片的有效成分,经研究发现均可降低细胞活性氧水平,且二者配伍使用可在一定程度上增强对细胞损伤后活性氧的清除,从而抑制氧化应激造成的心肌细胞凋亡,减慢心力衰竭的进程[33]。

3.1.4 强心苷类 强心苷类药物具有正性肌力作用,能够增强心肌收缩力,加参方中的有效成分杠柳毒苷、杠柳次苷均属于强心苷类,具有明显的洋地黄类作用,可明显改善心力衰竭大鼠心脏泵功能,提高心排血量,但杠柳毒苷、杠柳次苷的毒性作用较大,在使用过程中超出标准用量或未正确使用,就会诱发一系列不良反应[34]。有研究显示,加参方中的另一有效成分三七总皂苷与杠柳毒苷联合使用能影响杠柳毒苷代谢产物杠柳次苷的药代动力学,有效降低杠柳毒苷在病人体内的毒性作用[35]。上述分析不仅体现了加参方在中医方面具有合理的配伍理论,同时也符合现代药理学的配伍理论,使复方的临床疗效达到最大化,使毒副作用降到最低。

3.2 复方的药理作用 研究表明,加参方具有强心、利尿、抗炎、免疫调节等作用[36],虽其主要的药理作用与主要的有效成分有关,但中药复方通过配伍关系所产生的化学作用与单体药理作用简单的相加不同,因此,从整体出发研究加参方对心力衰竭的作用机制仍十分重要。加参方对慢性心力衰竭大鼠心脏形态学和血流动力学均有较为显著的改善,能够降低心肌组织AngⅡ水平,抑制心肌细胞凋亡,改善心肌梗死后早期胶原蛋白在左心室的分布状况,降低左心室胶原蛋白的含量,降低血浆B型利钠肽(BNP)水平[37-38]。

3.2.1 抑制细胞凋亡 心肌细胞凋亡贯穿于心血管疾病的始终,心肌细胞一般无再生能力,当心肌细胞持续大量凋亡将导致心脏泵功能持续下降,心力衰竭进一步发展,因此,减少心肌细胞凋亡对减慢心力衰竭的进程具有十分重要的临床意义。研究表明,加参方可以显著抑制AngⅡ或H2O2所诱导的H9c2心肌细胞凋亡,使心肌细胞的凋亡率显著下降,促凋亡因子Caspase-3、Bax、p53基因及蛋白的表达量降低,抑凋亡因子Bcl-2基因及蛋白的表达量明显增高,从而发挥抗氧化应激损伤、抑制细胞凋亡的作用,保护心肌细胞[39]。

3.2.2 调节神经内分泌系统 心排血量不足时,会代偿性激活神经内分泌系统,对心肌发挥保护作用[40]。而在慢性心力衰竭后期,收缩血管保钠和扩张血管排钠因素的调控机制同时激活,收缩血管保钠因素的作用超过扩张血管排钠因素,造成机体水钠潴留和血液重新分配而失衡,进一步加重心力衰竭的进程[41]。研究表明,加参方可调节慢性心力衰竭大鼠肾素-血管紧张素-醛固酮系统的AngⅡ、醛固酮水平,降低内皮素、抗利尿激素(AVP)、心钠素,升高降钙素基因相关肽,从一定程度上阻断神经内分泌恶性循环,改善水钠潴留[41]。

3.2.3 抑制心肌纤维化 TGF-β1是重要的促进心肌纤维化的生长因子,其作用于心肌成纤维细胞后导致细胞外基质过度沉积介导心肌纤维化的发生,引起心脏病理性结构改变,伴随心力衰竭发展的始终[42]。TGF-β1作用于新生大鼠心肌成纤维细胞后,可建立离体心肌纤维化模型,基于此模型的动物实验表明,加参方能明显抑制心肌成纤维细胞被TGF-β1诱导后出现的细胞增殖、胶原分泌及向肌成纤维细胞的分化[43]。心肌梗死后缺血危险区心肌的TGF-β1/Smads信号转导通路会被激活,加参方可呈剂量依赖性地抑制缺血危险区心肌组织中TGF-β1和磷酸化Smad2、Smad3的蛋白表达[43]。以上说明加参方对TGF-β1诱导后的心肌成纤维细胞的干预作用可能与抑制TGF-β1/Smads通路的激活有关。

3.2.4 抑制炎症反应 炎症反应作为主要的病理过程在心肌损伤早期便已出现,随着病情的不断进展,炎性因子可加重心肌细胞纤维化、扩大梗死面积,从而降低心肌收缩力,造成心室重构,进一步发展为心力衰竭[44]。研究显示,加参方可改善心脏形态结构、提高心功能,同时抑制单核/巨噬细胞及相关炎性细胞因子的表达,可明显降低心肌组织中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β(IL-1β)的产生,特别对细胞间黏附分子-1(MCP-1)和血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)的作用最为显著[45]。提示加参方改善早期心室重构的作用可能得益于对以单核/巨噬细胞为主的炎性反应的抑制,而降低MCP-1、VCAM-1水平可能是其减轻炎性的关键。

4 小 结

慢性心力衰竭作为较常见的心血管疾病,严重威胁着人们的生活。因此,积极控制心力衰竭的发生、减轻心力衰竭病人的临床症状对提高心力衰竭病人的生活质量至关重要。中医认为心衰病性多属“本虚标实”,本虚以心气虚、心阳虚为主;标实以瘀血、水饮、痰浊居多,因此在治疗时当以标本兼顾,以益气温阳、利水消肿、活血化痰为主。加参方作为经验方在治疗心力衰竭时获得了良好的临床疗效,全方本着标本兼顾,扶正不滞邪,利水不伤阴的理论,具有益气活血、温阳利水之功。加参方不仅在中医方面配伍理论丰富、合理,而且通过总结发现,加参方及其有效成分具有强心、利尿、抗炎、免疫调节等作用,可通过不同的途径发挥抗心力衰竭的作用。但目前对于加参方治疗心力衰竭方面的研究较少,一方面,虽然对于加参方中的各个中药的现代药理作用均有一定的研究基础,但对其各药之间关联性的基础研究较少,并不能准确地体现复方确切的优势;另一方面,对于加参方的研究,目前尚缺少大样本、多中心的临床随机对照研究,导致研究结果的可信度降低。因此,尚需进一步研究明确加参方的具体作用机理,将其正确应用于临床中,提高疗效,改善病人的生活质量、预防不良事件的发生。