从“阴虚-痰瘀-热毒”轴探讨射血分数保留的心力衰竭的中医病机及治疗要点

樊佳溶,王子涵,张高钰,何 清,代天顾,张久亮,李 琳

射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)指具有充血性心力衰竭的症状和(或)体征,伴左心结构功能异常、利钠肽升高,以左室射血分数正常而舒张功能异常为特征的一类临床综合征[1]。HFpEF与射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)在死亡率、住院率、医疗费用、预后等方面相仿[2]。研究表明,大部分改善HFrEF再住院率、病死率的药物对于HFpEF病人并无显著效果[3]。这表明两类心力衰竭的病理机制、治疗靶点等层面存在较大不同,提示内在中医机制有所不同。目前,中医治疗心力衰竭的指南共识多基于对HFrEF的认识,将心力衰竭统归于“心衰”“心水”范畴[4],并未区分射血分数是否降低,缺少对HFpEF核心病机、病情演变规律的深入探讨,因此难以精准治疗。本研究回顾现代研究进展,发现HFpEF与HFrEF病人在病情轻重、证型分布等方面存在较大差异,并进一步探索发现“阴虚-痰瘀-热毒”(虚-痰瘀-毒)轴可能在HFpEF的中医病因病机中发挥重要作用。

1 HFpEF的研究现状

2018年欧洲心脏病学会(ESC)对HFpEF的研究进展综述,将其机制概述分为血流动力学及细胞/分子机制两类,在心脏不能满足人体循环需求时,以提高左心室充盈压力为代价供应血流,ESC指出心脏充血发展的最终共同途径即左室舒张末期压升高、左房高压、肺动脉高压和血浆容量扩张的基本血流动力学机制;细胞/分子机制包括微血管炎症、心脏代谢异常和细胞/细胞外结构变化[5]。细胞/分子机制的发现是研究HFpEF的巨大进步,为未来抗炎剂、线粒体激活剂、抗纤维化等药物和治疗策略带来了希望。越来越多的研究显示,共病诱导的微血管炎症在HFpEF的发病机制中发挥了中心作用,单核细胞或巨噬细胞的聚集是HFpEF发生的一个潜在的病理因素[6]。HFpEF病人常伴有多个合并病,如超重、肥胖、高血压等[7],研究证明,一些合并病,包括糖尿病、高血压、心房颤动等可刺激冠状动脉微血管内皮细胞产生活性氧,局部释放如转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性介质,从而引起系统炎症,进一步引起心肌细胞肥大、肌联蛋白低磷酸化和胶原蛋白沉积而出现心肌纤维化,最终引起心肌松弛功能障碍和僵硬度增加,导致左心室舒张功能下降和充盈压升高,而心脏收缩功能正常,出现心力衰竭的症状体征[5]。有研究表明,HFpEF病人血清白细胞介素、C-反应蛋白(CRP)等炎性因子均高于HFrEF[8]。

2 HFpEF中医证型分布特点

赵志强等[9-10]纳入2 202例HFpEF病人的研究显示,虚性证候要素依次为气虚>阴虚>阳虚,并基于回顾性和前瞻性调查研究,发现HFpEF、HFrEF两组病人的中医证候要素分布不同,发现相比HFrEF病人,HFpEF病人在气虚血瘀的基础上,阴虚更为突出,标实性证候要素中痰浊、热蕴较为突出。努力帕尔·再丁等[11]对100例HFpEF病人进行证候要素分析后发现,HFrEF以气虚或兼阳虚为主要证候,而HFpEF病人气虚证程度不重。吴凌华[12]纳入479例心力衰竭病人,根据射血分数分组比较发现,HFpEF组的中医证候以气虚、阴虚为本,血瘀、水停为标。本研究结合中西医对心衰病的研究认识,认为HFpEF与HFrEF均以气虚为主要证候,但在阴阳偏虚程度上显著不同,HFpEF以气阴两虚为本,痰瘀、热毒为HFpEF病情发展过程中病理因素的内在积累,发现HFpEF病机存在“阴虚-痰瘀-热毒”的动态演变。

3 HFpEF“阴虚-痰瘀-热毒”病机轴

现代医学将心力衰竭分为A、B、C、D四期[13]。在心力衰竭风险期A期、心力衰竭前期B期两个阶段,病人存在心力衰竭的危险因素或肌钙蛋白升高、心脏充盈压升高、心脏结果改变,但尚未出现心力衰竭的症状或体征。若进一步发展到症状性心力衰竭C期,病人出现短暂或持续的喘憋、水肿等心力衰竭的症状体征。到了晚期心力衰竭D期,多药联合治疗也难见效果,休息时仍有气喘、憋闷等症状。本研究结合心力衰竭分期对HFpEF中医病机进行阐述。

3.1 气阴不足型(A、B期) 从功能角度,阳主动,阴主静,根据中医象思维划分心脏搏动的阴阳属性,心脏收缩向外泵血属于外向、偏动,是心阳发挥作用,而心脏充盈向内纳血属于内向、偏静,则是心阴作用功能。心脏正常的舒缩是在心气的推动下,心阴与心阳之间相互协调制约而维持的生理机能,使得血液正常输布濡养全身[14]。心气合并心阴受损导致阴阳动态失衡,是HFpEF起始的根源。从物质角度,心脏的正常运转依靠心气推动、心阳的温煦,而背后的物质基础则是心血、心阴的濡养[15]。《素问·阴阳应象大论》云:“年四十而阴气自半也,起居衰矣。”随着年老体衰,气血津液相对不足。且心象火,为阳中之阳,《素问·至真要大论》云:“火热受邪,心病生焉”。《圣济总录》云:“大抵心属火而恶热,其受病则易生热。”可知心为火脏,病变与火热关系密切,邪气入侵易从火化生热伤阴。加之嗜好肥甘厚味、烟酒燥热之物、五志过极化火、利尿剂的应用等,使人体阴气逐渐耗乏,“阴成形”功能不及,血液等精微物质合成减少,造成心肌失养,久之心肌僵硬、弹性下降,导致心脏舒张功能减低,与西医血流动力学机制有相似之处[5]。HFpEF临床多发生于老年女性,常合并高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动等疾病,这些常见合并症早期的中医证候特征均以阴虚最为常见[16-19],提示气阴不足在HFpEF早期发挥重要作用。较多临床医家亦认为气虚、阴虚是HFpEF的前期表现,杨靖义[20]认为该病以气虚为本,且心气虚应为舒张性心力衰竭的始动因素,气阴两虚、气虚血瘀为主要证候特点;汤岐梅等[21]认为阴虚是HFpEF的始动环节,并贯穿疾病发展的全过程,随着病情进展,日久损及气、阳,兼见血瘀、痰浊、热蕴、水饮;李晓[22]认为阴虚是HFpEF发生发展的重要因素,将本病的病程分为初期和后期,初期以气阴两虚、痰瘀互结为主,后期多为阴损及阳。

3.2 痰瘀内结型(C期) 气虚血瘀证是心衰病最常见的证型之一,医家大多分析为心气虚、阳虚导致运血不力、阴寒内生,血液停滞成瘀,往往忽略了气阴两虚亦可致瘀。一方面,心阴虚则阳偏亢,虚热内生,如王清任言:“血受热则煎熬成块”,虚火熬灼血液则血瘀内生,熬灼津液则化生痰热,痰瘀病理产物形成也会耗气伤阴,加剧阴虚内热[23]。《医林改错》云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”[24]。气虚推动无力加之阴血不足,脉道涩滞,都会使血液、津液运化失常而生瘀痰。研究显示,心功能Ⅱ级病人中气阴两虚心血瘀阻证占优势,随着心功能恶化,气虚血瘀、肾阳虚血瘀比例越大,而HFpEF病人心功能多优于HFrEF病人,提示气阴两虚心血瘀阻症在HFpEF中占比更大[25]。郝丽颖等[26]认为本病宗气下陷是因,血脉瘀阻、痰浊壅塞是果。潘晓颖[27]认为,阴虚在本病发病过程中起重要作用,血瘀和痰饮可能是致病因素。

3.3 热毒炽盛型(D期) 在“阴虚-痰瘀-热毒”病机轴中,“热毒”为疾病后期阴虚、痰瘀不断累积的结果。热毒具有潜伏时间长、缠绵难愈、易于痰瘀胶结等致病的特点,是多系统、多种危重病证发生、发展、演变的重要病理因素[28]。张伟等[29]认为心力衰竭核心病机为“虚瘀水毒”,瘀水胶结日久化“毒”。窦荣海等[30]认为心力衰竭“虚瘀毒”病机中“毒”可贯穿疾病发生发展的不同时期,前期以感触外邪之“外毒”常见,后期瘀痰水积聚于内,胶结为患日久化毒,为“内生之毒”。王旨引等[31]认为慢性心力衰竭中瘀毒、热毒、水毒3者皆具备“毒”的特性,且互相关联,可以胶结及转化。如热甚灼络,可生瘀;痰湿内蕴,阻碍气机,亦可生瘀;痰瘀蕴久,皆可化热毒。病人常表现出烦躁、口干、口苦、水肿、失眠、不寐等临床征象,痰瘀胶结,顽固难愈,故祛痰利水法也难以排邪外出。现代中医学者认为,毒分外感与内生,HFpEF发病过程中炎性介质、高血脂、致癌因子、氧自由基、组织坏死后释放的毒性物质均可看成是中医的内生“毒邪”[32]。申维玺等[33]研究发现,阴虚证的机体白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子基因表达水平增强、生物学活性相对升高,可引起细胞因子网络紊乱。也有研究认为,在慢性心力衰竭过程中,热“毒”的生物学内涵主要是CRP、细胞炎性因子、Toll样受体、核转录因子κB等物质[34]。由此可见,在HFpEF中,“炎症反应”隶属为传统中医理论之“热”,炎症介质属于“内毒”的微观实质体现,整体的炎症机制可归于中医“热毒”范畴。

4 基于“阴虚-痰瘀-热毒”病机轴治疗HFpEF

在气阴两虚阶段,治疗以“益气养阴,调节阴阳”为原则,方以生脉散为代表方,方中君以人参,臣以麦冬,佐以五味子。三药相和,一补一润一敛,共奏益气养阴,生津止渴之功。原思敏[35]观察生脉散合桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗气阴两虚型HFpEF病人,结果显示治疗组血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、6 min步行试验距离、心功能及中医症状都有明显改善。国医大师邓铁涛自创养心方治疗阴虚型心衰,由人参、麦冬、法半夏、三七组成,益气养阴,兼顾活血化痰,临床取得较好疗效[36]。

在痰瘀互结阶段,治疗以益气养阴固本外,还应配合“活血化瘀,化痰利水”。邹国良等[37]研究证实,西药配合活血利水法治疗HFpEF与单纯西药治疗相比,能显著降低NT-proBNP、二尖瓣环早期流入速度/二尖瓣环舒张早期速度(E/e′),改善心脏舒张功能。杨兰等[38]采用化痰祛瘀方加西药治疗51例HFpEF病人,治疗组有效率为90.16%,射血分数、二尖瓣舒张早期血流峰值流速/二尖瓣舒张晚期血流峰值流速(E/A)、血浆脑钠肽(BNP)均优于对照组。付立彪等[39]以参芪养心颗粒治疗气阴两虚兼血瘀型舒张性心力衰竭病人,发现与对照组相比,加入益气养阴活血治疗后,可显著改善病人中医症状及心功能,提高生活质量,降低BNP水平。李娟[40]以养心活血通脉膏治疗心气亏虚、痰瘀互阻证的HFpEF病人,可有效改善中医临床证候积分、6 min步行试验、Borg量表评分、心脏舒张功能,显著降低NT-proBNP水平。

在热毒炽盛阶段,应重视“清热解毒”法的运用。丁有钦等[41]观察毛冬青甲素治疗慢性充血性心力衰竭病人,发现治疗组心力衰竭症状、心功能、生活质量均明显改善。杜金辉[42]纳入60 例慢性心力衰竭病人的研究发现,在常规西药结合益气温阳、清热解毒法中药治疗的病人心功能、症状体征较西药组明显改善。目前,“清热解毒”治法在HFpEF领域中运用尚不多,这可能与HFpEF的中医药临床试验发展较晚,且受传统心力衰竭“益气活血”治疗原则的影响有关。

5 讨 论

本研究基于HFpEF西医机制、中医证型分布,从“阴虚-痰瘀-热毒”病机轴分期分型探讨HFpEF病机的动态演变。HFpEF更多表现在心气之阴虚一面,因而临床治疗中切忌一味补气、温阳,否则适得其反,助长了阴虚、热毒的发展。当知“善补阳者,阴中求阳”之意,重视养阴、清热、解毒等治法的运用,兼顾化痰、祛瘀,消除痰瘀以绝热毒后患。本研究也存在一定的局限与不足,“阴虚-痰瘀-热毒”病机轴尚处于理论阐释阶段,关于HFpEF“热毒证”“清热解毒法”的临床试验较少,对于诊疗策略制定缺乏临床数据支持。今后可从“阴虚-痰瘀-热毒”角度出发,以传统中医理论为指导,在循证医学的支持下,进一步开展高质量的临床及基础研究,促进中西医结合防治HFpEF的研究发展。