度普利尤治疗特应性皮炎出现银屑病样皮损并文献复习

郭 哲,郑 松,邱 里

0 引言

特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)和银屑病是皮肤科常见病,与遗传、环境、免疫相关,都是慢性、系统性、复发性、炎症性皮肤病。特应性皮炎表现为剧烈瘙痒及多形性皮损,属于2型炎症性皮肤病,在急性期以Th2细胞为主导,慢性期以Th1、Th17、Th22细胞为主导。银屑病表现为鳞屑性红斑或斑块,属于1型炎症性皮肤病,是以Th1细胞为主导的疾病[1]。两种疾病可独立发生,也可先后发生。其中慢性湿疹皮炎常需要与肥厚性银屑病皮损进行鉴别。近年来采用生物制剂治疗这2种疾病都取得了良好的疗效。其中度普利尤单抗作为全人源单克隆抗体,特异性结合白介素(IL)-4和IL-13受体的α亚基,通过抑制Th2细胞因子IL-4和IL-13的信号通路,减轻AD的严重程度,缓解瘙痒,在特应性皮炎的治疗中发挥作用[2]。随着使用生物制剂治疗患者的增多,国内外陆续有使用司库奇尤单抗治疗银屑病后出现特应性皮炎,以及使用度普利尤单抗治疗AD出现银屑病的病例报道[2-3]。本案例中的患者在使用度普利尤单抗治疗AD期间,出现银屑病样皮损,但病理证实仍为皮炎,而非银屑病,现报道如下。

1 病例资料

患者,男,61岁,因“周身红斑丘疹伴剧烈瘙痒2年,加重1周”为主诉,就诊于中国医科大学附属第一医院皮肤科门诊。2年前患者无明显诱因出现双上肢对称性红斑及丘疹,瘙痒剧烈,在私人诊所肌注地塞米松注射液后皮损迅速消退。此后1年多,患者躯干、下肢、颜面和头皮陆续出现过红斑丘疹,严重时有渗出。通过间断使用地塞米松肌肉注射治疗,病情有所缓解。3个月前,患者因感冒发烧后病情加重,皮损增多,面积扩大,颜面和前胸出现大量渗出,注射地塞米松1周,皮损无改善,瘙痒剧烈,影响睡眠,遵医嘱口服昆仙胶囊,3次/d,每次2粒,同时口服氯雷他定和西替利嗪片。外用复方樟脑软膏、卤米松软膏等,皮损面积有所缩小,瘙痒减轻。4周前复查血常规、肝功能,出现白细胞降低,转氨酶升高,自行停用昆仙胶囊口服。1周前因皮损加重,瘙痒剧烈,不能入睡来诊。专科查体：头皮弥漫红斑,丘疹,躯干弥漫性暗红斑片,皮肤干燥肥厚,有苔藓样变(见图1、图2)。四肢、手足对称性红斑,丘疹,背面有抓痕。受累面积80%。指甲和趾甲外观未见异常。既往史：过敏性鼻炎10年。家族史：母亲有湿疹。否认银屑病家族史。特应性皮炎严重程度指数评分(SCORAD)为71.2(图3)。主观瘙痒数字评定量表(NRS)评分为10(图4)。皮肤病生活质量指数(DLQI)评分为28。实验室检查：IgE 957 IU/ml(参考范围：0～100 IU/ml)(见图5)。外周血嗜酸性粒细胞计数：2 400×106/L(参考范围：50～300×106/L)(见图6)。诊断：重度特应性皮炎。患者拒绝口服和外用药治疗,经充分沟通及知情同意后,选用度普利尤单抗治疗,首次600 mg,之后每2周300 mg,皮下注射。治疗4周后,红斑变暗,皮损面积减少,瘙痒减轻,此时SCORAD评分为52.2,NRS评分为7。用药8周复诊时,自述无诱因皮损范围扩大,头皮、面部、颈部、前胸红斑加重,双乳、腹部、上肢、后背及腰部皮肤肥厚,表面大量银白色屑。查体无刮蜡现象、薄膜现象及点状出血现象。患者瘙痒剧烈,无法入睡,要求明确诊断后再行治疗。于是分别于前臂和后背取病理,1周后病理回报：真皮浅层血管周围较为致密,淋巴细胞浸润,散在嗜酸性粒细胞浸润;表皮棘层肥厚及轻度海绵水肿,散在淋巴细胞外溢。符合海绵水肿性皮炎(见图7A、7B),排除银屑病,支持特应性皮炎诊断。于是继续给予度普利尤单抗300 mg,每2周1次皮下注射。患者用药11周后,面部、胸腹和上肢红斑开始变暗,面积缩小,后背部红斑变暗,表面仍有大量脱屑,可见密集的抓痕。患者依然瘙痒剧烈,13周时瘙痒缓解不明显,但面部、胸腹部、四肢皮损大部分消退,留有色素沉着。后背部皮损变薄,但后腰皮损仍然肥厚,干燥,可见抓痕。17周时,瘙痒有所缓解,头皮皮损消退,后背脱屑基本消失。后腰部局限性皮肤肥厚,有色素沉着。按照用药说明,17周后改为度普利尤单抗300 mg,每4周注射1次。用药25周时,患者偶尔瘙痒,后背可见弥漫性色素沉着。33周时电话随访,患者基本不瘙痒,无新发皮损,色素沉着变淡。用药第41周,患者自行停药。目前停药11个月无复发。

图1 患者胸腹部皮疹治疗前后对比

图2 患者腰背部皮疹治疗前后对比

图3 度普利尤单抗治疗期间患者SCORAD评分变化情况

图4 度普利尤单抗治疗期间患者NRS评分变化情况

图5 度普利尤单抗治疗AD期间患者IgE变化情况

图6 度普利尤单抗治疗AD期间患者嗜酸性粒细胞数变化情况

图7 患者特应性皮炎组织病理结果(HE染色)(A：100×;B：200×)

2 讨论

既往研究发现,使用抗TNF-α生物制剂治疗银屑病诱发的皮损中,以银屑病样皮炎最常见,平均治疗1.9年后出现[4]。也有使用度普利尤单抗治疗AD,使原有AD症状加重的报道[5],还有使用度普利尤单抗治疗AD出现银屑病样皮疹的报道[6-7],这说明AD和银屑病之间存在着某些联系,而且和使用的治疗药物有一定的关系。

AD表现为反复发作湿疹样皮损,伴剧烈瘙痒[8],但其与银屑病的发病机制均复杂,尽管是两个独立疾病,但两者发病都有固有免疫和适应性免疫的参与。其中某些免疫细胞及细胞因子,以及肠道微生物群等同时参与了两种疾病的发生。

银屑病皮损中的Th17等细胞分泌大量IL-17,IL-17作为促炎因子,在银屑病的发病过程中起核心作用[9]。肠道微生物群的代谢产物可通过影响原始T细胞分化,为调节性T细胞或Th17细胞改变免疫耐受和炎症之间的平衡[10],发挥免疫调节作用,参与银屑病的发病。同时,肠道微生物群也参与AD的发病,肠道微生物的改变,会引起免疫调节代谢物的产生不足,尤其是短链脂肪酸,进一步影响免疫稳态,导致免疫耐受降低,增加自身免疫和过敏性疾病的发生[11]。益生菌通过改变微生物组成,防止病原体入侵和生长,促进皮肤屏障功能恢复,抑制促炎细胞因子IL-4、IL-17和促进抗炎细胞因子IL-10等发挥作用,治疗AD[12]。

此外,胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)作为调节皮肤粘膜炎症反应、维持免疫稳态的细胞因子,与特应性皮炎和银屑病等多种炎症性皮肤病相关[13-14]。TSLP能刺激IL-4、IL-5、IL-13分泌[15],参与AD发病。El-Ghareeb等[16]发现,TSLP与TSLPR受体结合后,促进树突状细胞成熟并分泌IL-12及IL-23,从而诱导原始T细胞分化为Th1/Th17,刺激表皮细胞过度增生,参与银屑病发病,使AD和银屑病之间出现了联系。

正常状态下体内的Th1/Th2细胞处于平衡状态。当Th1/Th2平衡失调,向Th1或者Th2转化,称为Th1Th2漂移。度普利尤单抗通过与IL-4Rα亚单位结合,抑制Th2细胞分泌的IL-4和IL-13信号转导,发挥治疗AD作用的同时,必然打破Th1/Th2之间的平衡。特别是AD慢性期以Th1、Th17和Th22细胞为主导,而Th1和Th17细胞在银屑病的发病中起重要作用,因此,AD经过度普利尤单抗治疗后,出现银屑病或者类似银屑病样皮损,与Th2通路被拮抗、Th1通路被激活有关。本文中的患者在用药8周时,皮损表现出现改变,皮肤增厚,大量脱屑,外观近似银屑病样皮疹,但最终通过病理证实还是皮炎改变。因此,根据病情及患者的意愿,继续采用度普利尤单抗治疗,患者皮损全部消退,瘙痒消失,停药11个月无复发,治疗期间无其他不良反应出现,表明度普利尤单抗治疗AD安全有效。患者一过性出现皮损面积扩大,瘙痒加重,类似银屑病样皮疹,推测可能与Th1/Th2平衡失调、肠道微生物、TSLP以及未知的因素有关,还需进一步临床实验证实其相关性。

Stout等[17]和Tracey等[18]都报道了使用度普利尤单抗出现银屑病样皮损的病例。Napolitano等[19]汇总发现,使用度普利尤单抗出现银屑病样皮损的发生率为3.03%,有些患者经组织病理证实是银屑病,有些患者拒绝病理检查,所以存在不准确的可能。用药后多长时间发生皮损也不尽相同。Tavecchio等[20]报道是在用药16周时出现银屑病,Varma等[21]报道在度普利尤单抗负荷剂量4周后出现皮损(但皮损未经病理证实诊断),Kim等[22]报道使用度普利尤单抗5个月后出现银屑病样皮损,并经组织病理检查确诊银屑病。本文中的患者在用药8周出现银屑病样皮损,经病理证实为皮炎。目前国内外关于这方面的报道均为个例报道,没有大样本的数据。

关于使用度普利尤单抗治疗AD出现银屑病样皮损或者银屑病后是否停用生物制剂,目前没有统一的标准。Safa等[2]报道1例使用度普利尤单抗出现银屑病的病例,尽管经皮肤活检后组织学检查证实为银屑病,但患者没有中断度普利尤单抗的治疗,对于银屑病只是局部外用强效糖皮质激素,皮损得到控制。而且在治疗12周时,患者AD治疗达到EASI75(湿疹面积及严重程度指数较基线缓解≥75%),随访6个月无新银屑病皮损出现。本文中的患者没有停用度普利尤单抗而是继续治疗,因病理支持皮炎的诊断,因此未给予处置,皮损自然消退。然而Kim等[22]报道的1例出现银屑病的患者,继续采用度普利尤单抗治疗,对于银屑病皮损给予外用氯倍他索软膏,但皮损未改善,在停用普利尤单抗6周后,银屑病皮损才消退,但特异性皮炎复发,再次使用度普利尤单抗2个月后,特异性皮炎缓解,再次出现银屑病斑块。说明对于不同的患者,因为皮损部位、面积、年龄、性别、身体状况存在差异,只能采取个体化的治疗方案,在控制特应性皮炎的同时,兼顾银屑病样皮损的治疗,必要时才停用度普利尤单抗。

经临床试验和真实世界研究,度普利尤单抗在治疗特应性皮炎中的安全性已被证实。随着使用该药的患者数量的增多,陆续有结膜炎、面部红斑等不良反应出现。因此,用药前需跟患者充分沟通,告知患者可能出现的不良反应,包括皮损加重的可能性,一旦出现及时就医,以便决定下一步治疗方案,以免病情恶化或者延误治疗。目前还没有预测不良反应发生的手段,发生不良反应后如何选择最优的治疗方法、如何管理此类患者、需要随访多长时间等问题还需要在未来继续积累经验,也为我们提出了新的研究课题。