基于美国FAERS的5-氟尿嘧啶和卡培他滨致心脏毒性的风险分析

唐平秀,张询研,杨 强

0 引言

氟尿嘧啶类药物在抗肿瘤药物治疗中的应用历史悠久,尽管目前各种靶向、免疫治疗药物层出不穷,但其仍是多种实体瘤药物治疗的基石。5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)通过在体内转换为5-氟尿嘧啶脱氧核苷,与胸腺嘧啶核苷合成酶的活性中心形成共价结合,从而导致 DNA 的生物合成受阻;此外,其可转变为三磷酸氟尿嘧啶核苷,以伪代谢物形式掺入 RNA 中,干扰 RNA 的正常生理功能,影响蛋白质的生物合成[1]。由于剂型、疗效、不良反应等方面的原因,研究者相继在5-FU的基础上开发了多个口服剂型的氟尿嘧啶类药物,包括卡培他滨、替吉奥、TAS-102等。氟尿嘧啶类药物相关心脏毒性的报道最早见于1969年,目前其已经成为仅次于蒽环类的常见引起心脏毒性的化疗药物[2-3]。尽管如此,人们对于氟尿嘧啶类药物相关心脏毒性的发病机制和最佳处理方案仍不明确。了解氟尿嘧啶类药物相关心脏毒性的风险和特点,有助于及早识别和干预,具有十分重要的临床意义。本文回顾性分析美国FDA药品不良事件报告系统(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System,FAERS)相关数据,系统全面地探索氟尿嘧啶类药物相关心脏毒性及其基本特征,以期为临床安全用药提供参考。由于替吉奥和TAS-102在FAERS中数据较少,本研究仅纳入5-FU和卡培他滨进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究利用OpenFDA平台,检索5-FU和卡培他滨为首要怀疑药物的数据,检索词为 “fluorouracil”、“adrucil”、“fluo-roplex”、“capecitabine”或“xeloda”,时间段为2004 年1月至2022年9月,下载数据包括人口统计信息、药品使用信息、反应术语、患者结局、用药指征,将相关资料采用Microsoft Excel 2019进行汇总分析。

1.2 数据分析 采用比例失衡法中的报告比值比法[4](Reporting odds ratio,ROR)和比例报告比值比法[5](Proportional reporting ratio,PRR)进行联合检验,计算ROR值、PRR值和χ2值,2种方法均基于四格表,具体见表1。计算公式：ROR=(a/c)/(b/d),ROR 95%CI=eln ROR±1.96(1/a +1/b+1/c+1/d)0.5,PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)],χ2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]。信号检测阈值：报告病例数≥3,ROR法95%CI下限>1,则提示生成1个信号;PRR法PRR值≥2;χ2≥4,则提示生成1个信号;计算数值越大,信号强度越高,即目标药物与目标不良事件之间的统计学相关性越强,即风险信号越强。本研究定义当ROR法和PRR法同时生成信号时确定为检出信号,提示药物和心脏毒性事件之间存在关联。

表1 比例失衡法四格表

2 结果

2.1 不良事件报告情况 经过数据清洗,共收集到10 500 309例首选术语(Preferred term,PT)层级的不良事件,其中5-FU为首要怀疑药物的相关不良事件共8 855例,卡培他滨为首要怀疑药物的相关不良事件共38 120例。在5-FU引起的不良事件中,355例为心脏相关不良事件,构成比为4.01%;卡培他滨有804例为心脏相关不良事件,构成比为2.11%。在具有可用数据的患者中,使用5-FU和卡培他滨者年龄分别为7～91岁、20～95岁,均为18～45岁年龄段占比最高;两组性别分布差异较大,5-FU报告组男性较女性多,约为2∶1,而卡培他滨组男女比例相当;主要上报国家为美国、英国、法国、意大利;原患疾病主要包括结直肠癌、胃食管癌、乳腺癌,两组排序略有不同;5-FU在2010年以后上报例数较以往有所增加,而卡培他滨在2016年以后上报较多;不良事件结局方面,出现住院/住院时间延长的患者5-FU为40%,卡培他滨为28%,两组出现死亡的比例分别为11%、8%,具体见表2。

2.2 风险信号分析 对以5-FU、卡培他滨为首要怀疑药品报告的心脏不良事件进行信号分析。在不良事件报告频率方面,5-FU报告次数排名前五的心脏不良事件主要为心电图异常(150次)、心肌病(102次)、心功能不全(44次)、心绞痛(43次)、心源性休克(32次);卡培他滨分别为心肌梗死(203次)、心脏骤停(182次)、心力衰竭(168次)、心律失常(140次)、心电图异常(124次)。在信号强度方面,ROR和PRR值较为接近,当ROR法和PRR法同时满足阈值时,提示药物和该事件之间存在关联,具体见表3。与数据库的背景药物相比,5-FU发生射血分数降低的ROR (95%CI)为187.14(55.37～632.51),心脏假性动脉瘤的ROR (95%CI)为111.11(34.02～362.92),心功能不全的ROR (95%CI)为16.54 (12.64～21.66),心肌病的ROR (95%CI)为10.40 (9.08～11.92),心源性休克的ROR (95%CI)为7.55(5.48～10.39),其他阳性信号还包括心包炎/积液、心电图异常、心脏血栓形成、心绞痛、心室疾病、胸痛、二尖瓣关闭不全。卡培他滨与其他药物相比,发生心律失常的ROR (95%CI)为7.30 (6.21～8.59),心肌病的ROR (95%CI)为5.17 (3.85～6.95),心电图异常的ROR (95%CI)为3.76(3.19～4.43),心功能不全的ROR (95%CI)为2.37(1.57～3.57),心源性休克的ROR (95%CI)为2.19(1.62～2.88),心力衰竭的ROR (95%CI)为2.15(1.30～3.58)。通过比较发现,5-FU和卡培他滨相关心脏不良事件的发生类型和风险程度差别较大,5-FU引起的射血分数降低和心脏假性动脉瘤发生风险显著高于其他药物,尤其值得关注。

表2 氟尿嘧啶类药物相关心脏不良事件人群的基本信息

表3 氟尿嘧啶类药物不良反应信号强度排序

3 讨论

基于FAERS数据库的分析,在5-FU引起的不良事件中,心脏相关不良事件构成比为4.01%;卡培他滨引起的心脏相关不良事件构成比为2.11%。目前文献报道的5-FU引起的心脏相关不良事件发生率为1%～19%,且多在8%以下,其发生率因给药途径、给药剂量、有无心脏基础疾病、监测强度、不同的联合治疗方案不同而有所区别[6-8]。卡培他滨报道的心脏毒性发生率为3%～9%[9-10],同时研究表明,当其与奥沙利铂、贝伐珠单抗联用时,发生率可高达12%[9]。本文基于数据库分析的心脏不良事件发生率较低,可能与该数据库为自发上报系统有关。

与数据库中的背景药物相比,5-FU引起射血分数降低、心脏假性动脉瘤、心功能不全、心肌病、心源性休克的风险显著升高。卡培他滨发生心律失常、心肌病、心电图异常、心功能不全、心源性休克等不良事件的风险较高。使用5-FU的患者发生射血分数降低的风险增加(ROR=187.14,PRR=187.08)。射血分数是评估心脏收缩功能的指标,当射血分数降低到一定范围代表心功能受损,其与不良预后相关。因此,针对使用5-FU的患者定期监测心脏射血分数,及时对症处理是非常有必要的。上述不良反应大部分与说明书和其他文献报道相似[11],但是心脏假性动脉瘤、二尖瓣关闭不全这两种不良反应目前未见报道,只有少部分个案报道提及使用5-FU后出现其他部位的假性动脉瘤[12-14]。假性动脉瘤是动脉壁创伤以及感染等原因导致的血管局部破口、血液溢至血管外被周围组织纤维包裹形成的局限性搏动性瘤腔。位于心脏的假性动脉瘤可能出现血栓、感染、神经压迫等并发症,及早发现与诊治十分重要。文献提及的假性动脉瘤主要发生在股动脉、肝动脉,其发生多与动脉灌注化疗相关[12-13]。但也有一篇文献提及在使用含5-FU的方案静脉化疗4周期后,出现腘窝假性动脉瘤,该文献认为5-FU可能通过促进凋亡通路,从而损害血管壁的完整性,最终引起假性动脉瘤的形成[14]。基于FAERS数据库分析的心脏假性动脉瘤不良事件涉及的几位患者其给药途径未详细记录,其心脏假性动脉瘤的产生是否与动脉灌注化疗有关暂未明确,但这也提示临床工作者在应用5-FU时,应关注心脏假性动脉瘤不良事件,及早诊断和治疗。二尖瓣关闭不全可能与多种原因相关,急性发生可能引起显著的血流动力学异常,引起肺水肿等,需要及时干预。关于5-FU引起二尖瓣关闭不全的机制尚不明确,目前报道的引起心脏瓣膜病的药物主要包括食欲抑制药物和麦角衍生物,其可能与神经递质5-羟色胺相关。有研究表明,体格检查尤其是心脏听诊和心脏超声心动图对于二尖瓣关闭不全的诊断具有较好的价值[15],因此,针对使用5-FU的患者,医师应注意定期进行体格检查,尤其是心脏听诊和心脏超声心动图。

目前关于氟尿嘧啶类引起心脏不良反应的机制尚不明确,可能涉及多个机制的综合作用,包括内皮损伤引起的促血栓效应、代谢增加引起能量消耗和缺血、氧化应激导致细胞损伤、冠脉痉挛导致心肌缺血、红细胞携氧能力下降导致心肌缺血等[16]。针对使用氟尿嘧啶类药物出现心脏不良反应的患者,主要处理措施包括立即停用氟尿嘧啶类药物,使用抗心绞痛药物,如局部用硝酸酯类、钙通道拮抗剂,进行对症处理。大部分患者症状能够得到缓解,但是根据2009年的一篇综述文献,8%的患者最终死亡[7]。本研究统计发现,5-FU、卡培他滨相关心脏毒性引起死亡的比例分别为11%、8%,与文献报道的数值相近。

对于使用氟尿嘧啶类药物出现心脏毒性的患者的后续治疗,已有部分文献报道。2017年一篇文献报道了含有11个病例的病例系列研究,对怀疑由氟尿嘧啶类引起的冠脉痉挛的患者,进行原药再挑战,将原来的持续静脉输注方案改为推注,同时采用2种钙阻滞剂和长效口服硝酸盐进行心脏保护预处理,最终所有患者都完成了既定的治疗周期[17]。但是根据2009年的一篇综述文献,即使将静脉给药换为卡培他滨或者进行减量治疗,也有47%再挑战的患者再次出现心脏不适,再挑战死亡率达13%[7]。因此,对于使用氟尿嘧啶类药物出现心脏毒性患者的再挑战,目前仍没有高质量的证据得出统一的结论,对于该类患者的再挑战仍应保持谨慎。对于同类药物替换,考虑到卡培他滨心脏毒性发生率也较高,同时有文献报道使用5-FU引起心脏毒性的患者使用卡培他滨可再次出现心脏不良反应[18],因此,不建议为改善心脏毒性对2种药物进行替换。目前替吉奥尚无发生心脏毒性的报道,同时也有文献报道其用于5-FU引起心脏毒性患者的后续治疗[19]。TAS-102相关心脏毒性报道来自一项meta分析,在接受TAS-102的152例患者中,心血管事件的总体发生率较低,高血压最常见(21例),其次是心悸(6例),心肺骤停(2例)和心肌梗死(3例),这些与安慰剂相比,未见有统计学意义的风险增加[20]。因此,对于有发生心脏毒性危险因素的患者以及使用5-FU或卡培他滨发生心脏毒性的患者,同类替换可以考虑替吉奥、TAS-102。

本研究局限性在于,基于FAERS数据库既有信息进行分析,对患者的基线是否患有心血管疾病不明确,可能对结果分析产生影响。该系统为自发上报系统,统计出来的发病率、死亡率可能与真实数据存在偏差。

4 结论

基于FAERS数据库分析,本研究显示,与数据库背景药物相比,5-FU引起射血分数降低、心脏假性动脉瘤、心功能不全、心肌病、心源性休克的风险,卡培他滨发生心律失常、心肌病、心电图异常、心功能不全、心源性休克、心力衰竭的风险均明显升高,这提示临床在使用这两个药物时,应注意对症状、体征、心电图、超声心动图等定期进行监测,及时发现和处理心脏不良反应。