脑梗死静脉溶栓并发严重出血预警模型建立及相关问题探讨

□ 金洁 JIN Jie 陆琦 LU Qi 潘学威 PAN Xue-wei

急性脑梗死(acute cerebral infarct)是临床较为常见的脑血管疾病，其主要是因脑组织部分区域突发不同程度的血液供应障碍，继而导致脑组织出现缺氧、缺血[1-2]。急性脑梗死具有患病率高、致残率高、治愈率低以及病死率高等特点，该病不仅是影响中老年人群生命健康的常见疾病，亦是影响人们健康的公共卫生问题[3]。现阶段静脉溶栓是治疗急性脑梗死的主要手段，通过静脉溶栓不仅能够有效挽救缺血半暗带，改善患者临床症状，亦有助于降低患者致残率和致死率[4-5]。而出血转化作为静脉溶栓治疗后的常见并发症，可导致患者病情加速进展，增加预后不良的发生风险，严重者亦会因出血死亡，继而限制了溶栓方案的应用[6-7]。因此，探究静脉溶栓治疗后并发严重出血的危险因素对脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的临床防治工作尤为重要[8]。目前，虽然国内外有关静脉溶栓治疗后并发严重出血的相关研究较多，但不同研究间的研究结果不尽相同，且多数研究均采用传统的多因素Logistic 回归预测模型，同时模型的预测结果并未给予进行验证[9]。基于随机森林算法可考虑多种预测因素之间的非线性关系，亦可从多种危险因素中有效识别相对重要的风险因素[10]。基于此，本研究将其用于脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的危险因素预测中，试图寻找严重出血发生的风险因素，并结合上述因素建立严重出血的风险预警模型，以期分析出严重出血风险因素的贡献权重，使医务人员提前做好相应预防措施。

资料与方法

1.一般资料。回顾性选取2021 年3 月—2022 年6 月在我院治疗的310 例脑梗死静脉溶栓患者为研究对象。纳入标准：(1)所有受试者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]中相关诊断标准；(2)年龄≥18 岁；(3)发病至溶栓时间小于4.5 小时；(4)临床资料齐全。排除标准：(1)伴有颅内出血；(2)合并脑血管畸形、恶性肿瘤以及其它颅内疾病；(3)存在精神类疾病病史或伴有颅脑创伤、颅脑手术。本研究已通过医院伦理委员会批准。

2.方法。静脉溶栓：所有患者均给予阿替普酶进行静脉溶栓治疗，应用剂量根据0.9mg/kg 计算，最大剂量需≤90mg，10%的总剂量于1 分钟内以静脉推注，90%总剂量在1 小时内以微泵静脉泵入。根据患者是否发生严重出血将其分为严重出血组和非严重出血组，并收集临床资料，包括：(1)基本信息：年龄、性别、居住地、文化程度、饮酒史、抽烟史；(2)基础疾病：高血脂症、脑卒中、糖尿病、高血压；(3)其他：抗凝治疗、抗血小板治疗、溶栓前NIHSS 评分、梗死面积、房颤、脑白质疏松。采用多因素Logistic 回归模型和随机森林模型筛选脑梗死静脉溶栓并发严重出血的危险因素，继而采用R(R3.5.3)构建决策树重要性评分及排序同时评价两种模型的预测效能。

3.相关定义。(1)出血性转化[12]：所有受试者溶栓24小时后行头颅CT 复查，如果患者病情出现变化时，则给予患者复查头颅CT，所有受试者溶栓24 小时至36 小时内需完成MRI 检查，如果患者在溶栓治疗后7 天内通过CT 或MRI 检查发现颅内出血则评定为出血性转化。(2)糖尿病：患者空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L；或糖耐量试验(OGTT)中服糖后2 小时血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；或随机血糖≥11.1mmol/L 即可进行判断；(3)高血压：舒张压≥90 mmHg，收缩压≥140 mmHg 即可进行判断；(4)心房颤动：伴有房颤史或入院后通过心电图检测伴有持续性房颤或阵发性房颤。

4.统计学处理。采用SPSS 22.0 数据处理软件分析数据，卡方检验计数资料，差异具有统计学意义为p＜0.05，采用多因素Logistic 回归和随机森林模型分析脑梗死静脉溶栓并发严重出血的独立危险因素。随机森林模型采用R(R3.5.3)软件包，应用Random Forest 程序包，建立决策树模型；采用MedCalc 软件制作ROC 曲线。

结果

1.脑梗死静脉溶栓患者严重出血发生情况。在310例脑梗死静脉溶栓患者中，有35 例患者发生了严重出血，有275 例患者未发生严重出血，严重出血发生率为11.29%(35/310)。

2.严重出血组和非严重出血组患者的临床资料对比。两组年龄、性别、居住地、文化程度、饮酒史、抽烟史、高血脂症、脑卒中、等资料对比差异无统计学意义(p＞0.05)，而糖尿病、高血压、发病至溶栓时间、梗死面积、溶栓前NIHSS 评分、房颤、脑白质疏松等资料对比差异有统计学意义(p＜0.05)，见表1。

表1 患者基本情况[n(%)]

3.脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的多因素Logistic回归分析。将脑梗死静脉溶栓患者糖尿病、高血压、发病至溶栓时间、梗死面积、溶栓前NIHSS 评分、房颤、脑白质疏松等具有统计学意义的项目作为自变量，以脑梗死静脉溶栓患者是否发生严重出血作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示：糖尿病、高血压、发病至溶栓时间、梗死面积、溶栓前NIHSS 评分、房颤、脑白质疏松均为脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的独立危险因素(p＜0.05)。见表2 和表3。

表2 脑梗死静脉溶栓患者发生出血的多因素Logistic回归分析

表3 变量赋值

4.基于随机森林算法构建脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的重要性评分及排序。以脑梗死静脉溶栓患者是否严重出血为因变量，以脑梗死静脉溶栓患者糖尿病、高血压、发病至溶栓时间、梗死面积、溶栓前NIHSS 评分、房颤、脑白质疏松等有意义的项目的作为自变量(见表3)，同时构建随机森林模型。本模型预测脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的相对重要预测因子依次排序为梗死面积、发病至溶栓时间、溶栓前NIHSS 评分、糖尿病、高血压，见图1，各变量Gini 值的平均降低量分别为依次为5.0、4.9、4.8、4.6、4.2，变量Gini 值的平均降低量与其在模型的重要性呈正比。

图1 模型错误率和决策树量的关系

5.两种预测模型对脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的诊断效能。随机森林算法预测脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的ROC 值为0.837，95%CI(0.791 ～0.876)高于多因素Logistic 回归模型预测脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血的ROC 值0.828，95%CI(0.777 ～0.871)，见图2 和图3。

图2 随机森林算法预测脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血风险的ROC

图3 多因素Logistic回归模型预测脑梗死静脉溶栓患者并发严重出血风险的ROC

讨论

脑出血作为脑梗死静脉溶栓治疗的严重并发症，其病理改变多为溶栓治疗后体内血液从病变区域动脉漏出或在腔内压力的作用下促使病变区域内的动脉血管破裂继而导致出血发生[13]。脑出血的发生机制较为复杂，其中血栓碎裂并移行向血管远端、缺血再灌注是脑出血发生的主要因素。脑梗死作为威胁中老年人群生命健康的常见疾病，虽然通过静脉溶栓可有效恢复患者血液灌注、改善患者预后，但溶栓治疗后易导致增加患者脑出血转化发生率，继而加剧病情进展，危及患者生命[14]。因此，探讨脑梗死静脉溶栓并发严重出血的危险因素，并及时给予相应的预防措施对降低出血发生率，优化患者临床，降低致残率和致死率等方面具有重要意义。本研究共计纳入310 例脑梗死静脉溶栓患者为研究对象，其中溶栓治疗后出血患者35 例，未发生出血患者275 例，出血发生率为11.29%，结果稍低于张凤英等[15]报道的16.28%，分析原因可能与实验设计、样本来源等因素相关，但由此亦可见脑梗死静脉溶栓治疗后出血的高发率，提示临床治疗期间医务人员需加强对脑梗死静脉溶栓患者的关注度，针对高危患者给予重点关注，降低出血发生率，促使更多的脑梗死患者可从溶栓治疗中获益。

范贵娜等[16]研究表明，伴有糖尿病的脑梗死患者在溶栓治疗后更易发生脑出血。本研究通过分析严重出血组和非严重出血组患者的临床资料发现，严重出血组伴有糖尿病的患者占比显著高于非出血组，而通过多因素分析发现，伴有糖尿病的患者溶栓治疗后并发出血的风险增加2.436 倍，结果与其相符。高糖环境下可增加MMP-9 表达与氧化应激反应，影响细胞膜功能，损害血脑屏障。此外，高糖也可增加致血液粘稠度及渗透性脱水，影响脑组织有氧代谢，加重神经功能损伤，增加炎症反应，损害血管内皮，继而加重病情严重程度，提高出血风险。相关研究[17]表明，溶栓前舒张压异常升高是影响脑梗死溶栓治疗后发生出血的危险因素，本研究结果与其相符。原因可能为高血压可促使患者血管内膜破溃，促使内膜脂质沉积，纤维组织增生，一方面可使脑血流调节功能异常，当血管再通后可能会出现过度灌注继而诱发出血；另一方面可能为动脉粥样硬化可增加脑小动脉压力，促使血管破裂，继而增加出血风险。研究[18]发现，发病至溶栓时间越长的脑梗死患者溶栓治疗后更易发生出血。本研究结果显示，发病至溶栓时间≥3 小时的脑梗死患者溶栓治疗后发生出血的风险增加3 倍有余。急性脑梗死发生后可诱发梗死部分的相应血管内皮功能障碍及水肿，后者亦可加重机体细胞缺血程度，促使炎症细胞释放炎性物质，损坏血管基底膜的完整性，当梗死部位发生缺血再灌注时即会诱发红细胞溢出，且随发病至溶栓时间增加而逐渐加重，继而增加了患者溶栓后的出血风险。周亚琼等[19]研究发现，梗死面积越大、NIHSS 评分越高的脑梗死患者通过溶栓治疗后更易发生出血，本研究结果与其相一致。NIHSS 评分作为评估脑梗死患者的常用量化评估工具，其分值越低则提示患者梗死面积越小，病情越轻；其分值越高则提示患者梗死面积越大，病情越严重。而脑梗死出血患者多由主干血管闭塞等因素诱发，继而造成大血管基膜损伤；此外，患者梗死面积越大则提示患者基膜受损更严重，继而有利于出血发生。黄奕平等[20]研究发现，房颤是脑梗死溶栓治疗后出血的危险因素，伴有房颤的患者更易发生出血。而房颤增加出血发生率的机制可能为栓子脱落堵塞脑血管，促使梗死区脑组织水肿，继而加剧缺血区域的炎性反应，损坏血脑屏障的完整性，促使出血发生；另外，栓子迁移期间亦可损伤血管内皮细胞，继而导致出血等一系列并发症发生。此外，本研究发现，脑白质疏松亦是脑梗死患者溶栓治疗后出血的危险因素，伴有脑白质疏松的脑梗死患者溶栓治疗后出血发生率可增加2.995 倍。脑白质疏松主要是由脑灌注不足、脑组织缺血等因素所诱发的脑白质脱髓鞘性改变；此外，多数脑白质疏松病人存在脑屏障通透性增加、小动脉硬化、血管间隙扩大等，而上述亦可能是导致脑梗死患者溶栓治疗后更易发生出血的原因。

本研究基于随机森林算法建立的脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的森林模型显示，预测脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的相对重要预测因子依次排序为梗死面积、发病至溶栓时间、溶栓前NIHSS 评分、糖尿病、高血压，变量Gini 值的平均降低量与其在模型的重要性呈正比。此外，随机森林模型的预测脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的ROC 值为0.837 稍高于多因素回归模型。

综上所述，糖尿病、高血压、发病至溶栓时间、梗死面积、溶栓前NIHSS 评分、房颤、脑白质疏松均为脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血的影响因素。两种模型在预测脑梗死静脉溶栓患者发生严重出血中均具有较好的预测效能，多因素Logistic 回归可显示各因素的具体风险值，而随机森林模型可对各因素的重要性进行排序，医务人员可结合两种模型的各自优势用于预测脑梗死静脉溶栓患者出血风险，继而有助于早期筛查高风险患者并给予重点关注。本研究存在样本量仍有限，纳入因素可能不全等不足之处，因此，相关结论仍需在今后的研究中加以验证。