参芪益肾汤联合前列地尔对气阴两虚型糖尿病肾病患者肾功能及血管内皮功能的影响

王淑娴，王敬斌，陈卫红

安康市中医医院肾病科1、治未病科2，陕西 安康 725000

糖尿病肾病属于临床中较为常见的一种糖尿病合并症，主要表现为微血管病变，发生概率为20%左右，且将近35%的患者于10 年内会发生大量白蛋白尿，这是终末期肾病的首位致病因素[1-2]。糖尿病肾病有较为复杂的病机，目前，多数学者认为在人体长时间处于高血糖状况下，糖基化终末产物大量堆积于肾小球处，在堆积过程中人体长时间处于炎症状态，导致肾小球硬化加速，同时伴有高凝状态、纤维化，到目前为止，仍没有特异性干预方式[3]。祖国医学认为，糖尿病之关键病机为阴虚燥热，疾病长期阴虚连累气分，同时久病伤肾，进而发展为糖尿病肾病，其证型呈现为气阴两虚[4]。近几年，中医药干预糖尿病肾病的效果得到了广大医护人员及患者的肯定，中药通过多靶点、多层次发挥功效，同糖尿病肾病多机制、复杂的病理特征相切合[5]。然而，目前糖尿病肾病仍以西药干预为主，且疗效欠佳。本研究选择中西医结合的方式对气阴两虚证糖尿病肾病患者进行干预，探讨参芪益肾汤联合前列地尔对气阴两虚型糖尿病肾病患者肾功能及血管内皮功能的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年5 月至2022 年4 月安康市中医医院收治的80 例气阴两虚证糖尿病肾病患者为研究对象。纳入标准：(1)与糖尿病肾病相关诊断标准相符[6]，即存在糖尿病病史，且超过10 年，清晨空腹血糖、餐后血糖水平均升高、存在肾功能损伤(表现为24 h 尿蛋白量、血肌酐升高)，且6 个月内尿白蛋白排泄率至少连续2次超过20 μg/min；(2)与气阴两虚证相关标准[7]相符，即主证表现为明显乏力、腰膝酸软、五心烦热、胃纳减退、自汗盗汗、脉细数、舌红苔少，次症表现为口渴喜饮、面色㿠白、遗精早泄、心烦失眠，舌脉表现为舌淡红、花剥或少苔、脉细数无力或濡细，若患者同上述任意主症2项、次症2项相符，且结合舌脉就确诊；(3)年龄35~80岁；(4)糖尿病肾病病程超过6个月；(5)临床分期为Ⅲ、Ⅳ期。排除标准：(1)近7 d，肾功能快速恶化；(2)近60 d，有严重低血糖、高渗性昏迷、酮症酸中毒史；(3)伴有感染性疾病；(4)近60 d，有抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素及微生态制剂使用史；(5)干预期间服用影响疗效的其他药物者。依据随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组40例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%), ±s]

表1 两组患者的一般资料比较[例(%)，±s]Table 1 Comparison of general data between the two groups[n(%), ±s]

组别例数性别 糖尿病肾病分期年龄(岁)糖尿病病程糖尿病肾病病程对照组观察组χ2/t值P值40 40男性22(55.00)25(62.50)女性18(45.00)15(37.50)0.464 0.496 51.59±4.82 51.81±4.65 0.208 0.836 14.28±3.95 13.91±4.02 0.415 0.679 9.26±1.16 8.89±1.27 1.361 0.178Ⅲ期28(70.00)29(72.50)Ⅳ期12(30.00)11(27.50)0.061 0.805

1.2 治疗方法 两组患者均接受常规治疗，主要有饮食控制、健康教育、运动指导等，同时服用降糖药物或注射胰岛素对血糖进行控制，若患者合并血脂、血压不正常还需进行对应的降血脂、血压干预。对照组患者在常规治疗的基础上使用前列地尔(规格：5 μg/mL；国药准字：H20103101；西安力邦制药有限公司生产)，每次静脉滴注前列地尔1 mL 与生理盐水10 mL，1 次/d，连续治疗30 d。观察组患者在常规治疗和对照组治疗的基础上使用参芪益肾汤，药方由20 g 党参、30 g 黄芪、20 g 麦冬、15 g 生地、25 g 藿香、20 g 苍术、15 g 泽泻、30 g 白花蛇舌草、20 g 枸杞子、25 g 菟丝子、20 g 女贞子、20 g 洋火叶、20 g 桃仁、15 g 红花、15 g 赤芍、15 g 大黄组成，用水煎服，每剂药方取汁250 mL，早晚饭后分服，每天一剂，连续治疗30 d。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：治疗30 d 后，比较两组患者的临床疗效[6]。干预后临床症状全部消失，尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates，UAER)降低幅度超过50%，血糖降低幅度超过30%，肾功能正常为显效；干预后临床症状明显改善，UAER 降低幅度介于10%~50%，血糖降低幅度介于10%~30%，肾功能正常为有效；干预后临床症状、UAER、血糖及肾功能均没有变化，甚至恶化为无效。总有效率=显效率+有效率。(2)肾功能：治疗30 d后，比较两组患者治疗前后肾功能相关指标。主要有血清肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin C，CysC)、肾损伤分子-1 (kidney injury molecule-1，KIM-1)。收集所有患者清晨空腹静脉血5 mL，分离血清后，选择酶法测定SCr 水平、免疫比浊法测定CysC 水平、酶联免疫吸附法测定KIM-1水平。(3)血管内皮功能：治疗30 d 后，比较两组患者治疗前后血管内皮功能相关指标。包括内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)。收集所有患者清晨空腹外周静脉血6 mL，离心速率为3 000 r/min保持10 min，将血浆分离，保存于-20℃的环境中，选择放射免疫分析法对ET-1进行检测，酶联免疫吸附法对vWF 实行检测。(4)不良反应：治疗30 d 后，统计两组患者不良反应发生率，包括皮疹、胃肠道反应、心悸、肝功能异常、咳嗽。

1.4 统计学方法 应用SPSS21.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的77.50%，差异有统计学意义(χ2=5.165，P=0.023<0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的肾功能指标比较 治疗前，两组患者的SCr、CysC、KIM-1 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的SCr、CysC、KIM-1 水平明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of renal function index levels between the two groups(±s)

表3 两组患者治疗前后的肾功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of renal function index levels between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that before treatment,aP<0.05.

组别例数SCr(μmol/L) CysC(mg/L)KIM-1(μg/L)对照组观察组t值P值40 40治疗前108.50±9.64 110.29±9.32 0.844 0.401治疗后90.41±8.57a 79.60±7.67a 5.945 0.001治疗前1.76±0.23 1.78±0.21 0.406 0.686治疗后1.25±0.15a 0.89±0.09a 13.016 0.001治疗前6.52±1.03 6.49±0.99 0.133 0.895治疗后4.33±0.60a 3.52±0.43a 6.940 0.001

2.3 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较 治疗前，两组患者的ET-1、vWF 水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的ET-1、vWF 水平明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较(±s)Table 4 Comparison of vascular endothelial function index levels between the two groups(±s)

表4 两组患者治疗前后的血管内皮功能指标比较(±s)Table 4 Comparison of vascular endothelial function index levels between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP<0.05。Note:Compared with that before treatment,aP<0.05.

组别例数ET-1(ng/L) vWF(%)对照组观察组t值P值40 40治疗前114.54±8.59 116.01±8.67 0.762 0.449治疗后92.40±6.68a 67.32±5.90a 17.798 0.001治疗前185.38±26.48 187.02±27.15 0.274 0.785治疗后139.85±16.44a 103.17±13.27a 10.980 0.001

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的不良反应总发生率为15.00%，略低于对照组的20.00%，但差异无统计学意义(χ2=0.346，P=0.556>0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)Table 5 Comparison on the incidence of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

糖尿病肾病属于糖尿病较为常见的一种合并症，将近12%的糖尿病患者在患病1年内就会出现糖尿病肾病，同时相较于只患糖尿病的患者来说，其死亡率明显较高[8]。糖尿病肾病同炎症因子作用、血流动力学不正常、糖代谢失调等息息相关，长时间处于血糖不正常状况下会使体内出现大量糖基化终末产物。然而，肾脏不能完全清除糖基化终末产物，使TGF-β1/Smad信号通路被激活，进而间接与直接造成肾脏纤维化及肾小球硬化[9]。祖国医学认为，暴饮暴食、饮食不节、嗜食肥甘厚味，导致损伤津液、湿热困阻，肝脏主要发挥疏泄、调节情志的作用，然而糖尿病致肝气郁结，进而使全身气机不畅，且郁久化热进一步耗伤津液，最终损伤肾脏，引发糖尿病肾病[10]。同时，患病群体多数为中老年人，其肾精不足，肾属于元气之根、先天之本，长期肾精、津液亏虚又伤及气分，进而导致气阴两虚证[11]。因此，这一证型需以滋补肾阴为主进行干预，同时益气扶正，防止犯虚虚实实之不足。

前列地尔的成分主要是前列腺素E1，能够经多种途径干预糖尿病肾病。其能通过提升环磷酸腺苷表达，强化扩血管作用，进而加快肾脏血液循环[12]。前列腺素E1 对合成血栓素A2 与血小板聚集进行抑制，进而使肾脏微循环灌注状态改善[13-14]。其对炎性因子活性进行抑制，降低炎症反应，进而保护肾脏。还能降低胰岛素抵抗，减轻其对肾脏的损害。

参芪益肾汤中的党参性平味甘，可补益脾气、生津养血，黄芪性温味甘，能益气固表、补气升阳、利水消肿、托毒生肌，麦冬甘寒，能发挥益胃生津、养阴润肺的功效，生地苦寒，可凉血生津、清热养阴，四药相伍为用，甘温和缓，共同发挥补气养阴、益气生津的功效。藿香辛温，可止呕、化湿、解表，白花舌、泽泻可清湿热、利小便，苍术发挥祛风解表、健脾化湿的功效，四药合用，发挥健脾利湿的作用。枸杞子可补肾益精，女贞子可滋补肝肾之阴、养其肾，菟丝子能补肾阳益肾精，三药合用发挥补肝肾、益精血的功效，也体现出阴阳两者相互依存，独阳不长、孤阴不生。赤芍、红花、桃仁共用，能清热凉血、活血除瘀，大黄可清热利湿、活血化瘀清热解毒。上述诸药一起使用，能够活血化瘀、活血化瘀、燥湿化痰、补脾益肾。本研究显示，接受参芪益肾汤联合前列地尔治疗的气阴两虚证糖尿病肾病患者的临床疗效及肾功能明显优于仅接受前列地尔治疗的患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。提示参芪益肾汤能够有效改善临床症状、UAER 及血糖水平，同时维持肾功能正常，这同章磊等[15]的研究结果相同。这主要是由于在治疗糖尿病肾病期间，选择同糖尿病肾病多机制、复杂的病理特征相切合的中药，加之前列地尔可改善脏器血供，发挥抗氧化功能，对血小板聚集进行抑制，进而降低尿蛋白，使肾功能改善。

血管内皮功能于糖尿病肾病发生过程中发挥重要作用。ET-1属于血管活性肽之一，经血管内皮细胞分泌及合成，它能够使肾血流量与肾小球滤过率降低、肾血管收缩，若人体的血管内皮细胞处于病理状况下，会引发内皮细胞衰竭，进而增加ET-1 表达[16]。vWF 属于糖蛋白之一，经血管内皮细胞分泌及合成，能够评估内皮细胞的功能状态及损伤程度，其作为促凝因子，能于血液凝固及血栓形成方面发挥作用，也能评估患者的血液是否处于高凝状态[17]。本研究结果还显示，接受参芪益肾汤联合前列地尔治疗的气阴两虚证糖尿病肾病患者的ET-1、vWF水平明显低于仅接受前列地尔治疗者，说明参芪益肾汤可通过改善患者ET-1、vWF水平而提升疗效。

综上所述，参芪益肾汤联合前列地尔治疗气阴两虚证糖尿病肾病可显著改善患者的肾功能和血管内皮功能，临床应用效果显著，且不良反应少，值得临床推广应用。