18F-AV45 PET/CT显像半定量分析在阿尔茨海默病早期诊断中的应用价值

张涵玥,许莎莎,晁芳芳,李彦鹏,李龙吉,韩星敏

郑州大学第一附属医院核医学科;河南省分子影像医学重点实验室 郑州450052

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种神经退行性病变,表现为渐进性认知障碍和行为损害。AD的主要病理特征是大脑皮质和皮质下大量老年斑(senile plaque,SP;SP的主要成分是β-淀粉样蛋白,Aβ斑块)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT;NFT的主要成分是过度磷酸化Tau蛋白)的形成及神经元的缺失。2011年美国国立衰老研究院和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging and Alzheimer′s Association,NIA-AA)提出AD是一个连续疾病谱,将AD分为3个阶段:无症状临床前阶段、痴呆前有症状阶段、痴呆阶段,轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)属于痴呆前有症状阶段[1]。2018年NIA-AA提出定义AD的“AT(N)”研究框架,即Aβ(A)、病理性Tau蛋白(T)、神经变性(N)[2],推动了Aβ生物标志物在临床的应用。根据Jack等[3]提出的AD病理动态生物标记假设模型,即脑脊液Aβ和脑淀粉样生物标志物首先出现,临床症状在疾病进行到一定程度后才出现,可以利用Aβ生物标志物早期诊断AD,早干预、早治疗。

检测Aβ的方法包括脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40比值测定及Aβ PET显像。研究[4]表明,脑脊液和PET显像两种方法检测大脑Aβ沉积的一致性较高,但脑脊液检测为有创检查,部分患者难以接受,而Aβ PET显像可无创显示大脑Aβ沉积的空间分布及程度。18F-Florbetapir(即18F-AV45)是Aβ PET显像的常用显像剂之一。18F-AV45 PET可应用标准摄取值比值(standardized uptake value ratio,SUVR)半定量分析受试者不同脑区Aβ沉积情况;目前利用特定脑区SUVR值来诊断MCI患者的报道较少。本研究采用18F-AV45 PET显像对MCI患者大脑不同区域Aβ沉积进行半定量分析,确定最佳诊断界值,探究其在AD早期诊断中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象将2020年12月至2022年9月在郑州大学第一附属医院行18F-AV45 PET/CT显像的12例健康志愿者(健康对照组)、17例MCI患者(MCI组)纳入研究。MCI患者纳入标准[5]:①有主观认知障碍。②有一个或多个认知领域损伤的客观证据。③有独立的日常生活能力。④未达到痴呆阶段。排除标准:①合并其他精神神经病病变。②有脑卒中、脑外伤、脑肿瘤及脑白质病变。健康对照纳入标准:①无主观或客观认知障碍。②无任何其他重大医学疾病。本研究经该院科研和临床试验伦理委员会批准(伦理审查编号:2020-KY-347),所有患者或家属均签署知情同意书。

1.218F-AV45 PET/CT显像采用西门子Biograph TruePoint 64环PET/CT仪进行显像,18F-AV45由核医学科化学师参考文献[6] 制备。受试者按体重静脉注射18F-AV45 5.55 MBq/kg,安静休息50 min后进行头部PET/CT扫描。CT扫描参数:电压120 kV,电流100 mA,螺旋扫描,层厚1.0 mm,螺距0.8;PET扫描采用三维模式,行20 min静态PET扫描,矩阵336×336,轴向视野21.5 cm,扫描范围为颅顶至颅底。PET图像采用TrueX方法进行重建,Gauss后滤波,滤波半高宽(FWHM)4 mm,矩阵336×336,Zoom 2.0,迭代次数为3,子集数为21。

1.3 图像分析①视觉分析:由两名有经验的核医学医师对18F-AV45 PET/CT图像进行视觉评估。图像判读标准:对Aβ易沉积的5个特定脑区(额叶、顶叶、外侧颞叶、后扣带回/楔前叶、纹状体)进行视觉评估。以上任意一个脑区出现明显显像剂摄取、皮层摄取增高及脑沟回缺乏,则判定为阳性。②半定量分析:利用西门子后处理系统MI Neurology的Analysis功能对图像进行处理,采用自动解剖标记(automated anatomical labelling,AAL)图谱将大脑划分为90个感兴趣区(region of interest,ROI),以小脑整体为参考区,计算大脑与小脑各ROI标准摄取值的比值,即SUVR。

1.4 统计学处理采用SPSS 21.0和GraphPad Prism 8.0.2进行数据分析。应用两独立样本t检验比较两组脑区SUVR的差异。应用ROC曲线分析各脑区SUVR鉴别健康对照和MCI的最佳临界值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料比较见表1。由表1可知,两组年龄、性别、受教育年限差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 健康对照组与MCI组的一般资料

2.2 两组18F-AV45 PET/CT显像结果的比较健康对照组(0例)Aβ显像视觉阳性数与MCI组(10例)差异有统计学意义(P=0.001)。本研究共分析了90个脑区的SUVR,有23个脑区SUVR差异有统计学意义(P<0.05),详见表2。

表2 两组SUVR有差异的脑区的比较

2.3 有差异脑区的SUVR对MCI的诊断价值见表3。由表3可知,眶部额中回-L及颞中回-L的SUVR对MCI的诊断效能较高(AUC分别为0.828和0.824,敏感度均为0.941,特异度分别为0.750和0.667)。

表3 有差异脑区SUVR诊断MCI的效能

3 讨论

从2018年NIA-AA提出定义AD的“AT(N)”研究框架后,Aβ PET显像在AD诊断中的作用越来越重要。仅依靠传统临床方法诊断AD的敏感度和特异度较低,辅以Aβ PET显像可显著提高临床医师诊断AD的信心。有研究[7]发现早在AD临床症状出现前15～20 a,患者脑内就可出现Aβ斑块沉积。目前治疗AD的药物只能暂时延缓疾病进程,不能阻止甚至逆转疾病发展。因此早期发现AD便可早诊断、早治疗,实现AD的二级预防。

Aβ在脑中的沉积不是随机的,而是与解剖和功能有关。18F-AV45 PET/CT可应用SUVR半定量分析脑内Aβ沉积情况。本研究发现MCI患者有23个脑区SUVR高于健康对照者。眶部额中回位于前额叶,是中枢神经系统中处理视觉、空间和情感信息的重要部分,与丘脑、颞、顶、枕叶通过纤维束联系[8]。内侧额上回是默认模式网络的一部分,其可整合感觉、情感等信息。有研究[9]报道,将Aβ注入大鼠双侧海马,发现内侧额上回神经元的活动及连接减少。后扣带和旁扣带脑回及海马都属于边缘系统,与情绪调节、记忆能力有关。梭状回是颞叶与枕叶的一部分,与情景记忆、人名检索有关[10]。楔前叶是默认模式网络的核心区域,是AD患者中Aβ最先沉积的脑区之一。尾状核属于皮质-纹状体-丘脑-皮质神经环路的一部分,与重复刻板行为密切相关[11]。颞横回、颞上回、颞中回是听觉中枢,颞中回与语言和语义记忆过程以及不同感官信息的整合有关。颞下回参与视觉、语言理解和情绪调节等高级认知过程[12]。

目前国际上暂无公认的诊断MCI患者的SUVR值,并且暂未发现有学者采用18F-AV45 PET/CT进行特定脑区SUVR诊断MCI患者的研究。本研究发现眶部额中回-L SUVR>1.035和颞中回-L SUVR>1.195诊断MCI的敏感度均为0.941,特异度分别为0.750和0.667。本研究所筛选出的指标敏感度高,但特异度较低,可能与本研究中健康老年人的部分脑区也有少量Aβ沉积有一定的关系。有学者[13]研究了Aβ PET诊断AD的最佳截断值为全脑SUVR为1.22;还有学者[14-15]采用全脑SUVR为1.10～1.50作为Aβ PET显像的阳性阈值。本研究对18F-AV45 PET/CT诊断MCI的最佳界值进行了补充。

本研究存在以下局限性:①本研究主题为AD,应当对MCI患者进行长期随访,并将其结果作为最终诊断结果,采用现有的临床诊断标准作为受试者的诊断结果可能存在误诊或漏诊。②本研究样本量较小,可能存在地域局限性,影响结果准确性。③本研究的受试者多数为门诊就诊,部分受试者未行磁共振检查,因此PET图像无法通过磁共振图像进行配准,部分结果可能受脑萎缩容积效应的影响。

综上,眶部额中回-L和颞中回-L SUVR对诊断MCI有较高的效能,18F-AV45 PET/CT有助于早期发现AD患者。