肠道菌群与儿童孤独症谱系障碍的相关性研究进展

凌俊 陆明旭

【摘要】 孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder， ASD）是一种发病于儿童早期影响正常大脑发育的神经系统疾病。ASD发病率呈递增趋势，且目前尚无特效的治疗方法。ASD患者多存在胃肠道症状和肠道菌群失衡，且ASD患者的症状与肠道菌群结构密切相关，通过肠道菌群移植可明显改善ASD的症状。本文通过总结近年来关于肠道微生物群和ASD相关性的研究结果，并提出潜在的治疗干预措施，以恢复肠道微生物组的健康平衡，从而为更好地改善ASD的相关症状提供新思路。

【关键词】 孤独症谱系障碍 肠道菌群 肠道菌群移植

[Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a neurological disease that occurs in early childhood and affects normal brain development. The incidence of ASD is increasing， and there is no specific treatment. ASD patients mostly have gastrointestinal symptoms and intestinal flora imbalance， and the symptoms of ASD patients are closely related to the structure of intestinal flora， and the symptoms of ASD patients can be significantly improved by fecal microbiota transplantation. In this paper， we summarize the results of recent studies on the association between intestinal microbiome and ASD， and propose potential therapeutic interventions to restore the healthy balance of intestinal microbiome， so as to provide new ideas for improving the symptoms related to ASD.

[Key words] Autism spectrum disorder Intestinal flora Fecal microbiota transplantation

First-author's address： Jiangbin Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.040

孤獨症谱系障碍（autism spectrum disorder， ASD）是发病于儿童早期的神经发育障碍性疾病，以社会交往和社会交流缺陷及重复刻板行为为主要特征，包括孤独症、阿斯伯格、童年瓦解性障碍和未分类的广泛性发育障碍[1]。ASD的发病率在逐年上升，每年都有许多人被诊断出ASD。统计数据显示，68人中就有1人患有ASD[2]。男孩患病率明显高于女孩[3]。ASD是一种非常普遍的神经发育障碍[4-5]，影响正常的大脑发育，其特征是沟通能力差、推理能力差及重复刻板的行为特征和狭义的兴趣爱好[6]。对ASD患者进行行为疗法和特定的治疗干预可改善其沟通能力和社会适应能力。ASD复杂的病理生理包括了遗传和环境因素之间的相互作用，研究人员一直试图探究ASD病理背后的分子机制，以促进替代治疗[7-8]。一些证据表明，染色体异常等遗传因素和饮食、压力等环境因素参与了ASD的发病和进展[9-10]。多年来，患有ASD的儿童比正常发育的儿童更频繁和严重地遭受了胃肠道问题，如便秘、腹痛、腹泻和呕吐等胃肠道症状[11]。而且越来越多的研究已经确定了一些因果关系的证据，这些证据支持微生物-肠道-大脑通路的存在，通过胃肠道和中枢神经系统之间的多种生化信号通路与ASD关联[12]。本文的重点是ASD和肠道微生物群之间的关系及各种潜在的微生物疗法，如肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗ASD患者。

1 肠道菌群与ASD的相关性

1.1 肠道菌群 人类与大量的微生物共同进化，这些微生物几乎占据身体的每一个部位，尤其是皮肤、眼睛、呼吸道、泌尿生殖道、肠道。传统认为，在母体内胎儿肠道是无菌的，但随着检测技术的进步，已经使微生物群落的检测达到了以前无法想象的程度，目前证实微生物也存在于通常被认为是无菌的环境中，已经在羊水、脐带血和胎盘中描述了微生物群落，否定了生殖医学认为的子宫是无菌的[13]。这种产前微生物群可能不仅在胎儿发育中发挥作用，而且在生命后期和成年期疾病易感性中可能也发挥作用。微生物组可作为调节肠道-大脑信号的重要因素，并且已经建立了微生物-肠道-大脑轴，微生物群的改变在时间轴上与大脑的发展部分重叠[14]。越来越多的证据表明，居住在人体内的微生物可能在婴儿发育和免疫系统成熟中起着重要作用。肠道微生物被认为是促进婴儿、儿童发育和免疫必不可少的[15]，不同的研究表明了肠道微生物在神经系统发育中的影响及肠道微生物群与大脑之间的联系，即“肠-脑轴”，其中肠道微生物群被认为在神经生理过程中发挥关键作用[16]。肠道微生物群影响人体发育和功能的作用机制主要是通过协助分解食物来释放营养物质，促进黏膜发育，保护机体免受病原体的侵害，刺激或调节免疫系统，并施加对下丘脑-垂体-肾上腺轴的控制。上述机制为FMT改善人体功能障碍提供了可能，为治疗慢性疾病带来了新的希望。

1.2 ASD肠道菌群异常 当肠道微生物环境的稳态失调时，会引起氧化应激，影响神经元细胞和神经递质，从而引起神經发育障碍。研究已经证实，ASD患者和健康儿童组的肠道细菌构成存在差异[17]。在一项对773例ASD患者的不同年龄段肠道微生物群的动态变化队列研究中，观察到ASD患者肠道微生物群的发育存在明显渐进式的偏差，其特征是肠道菌群α多样性持续下降，且早期不成熟，这有助于鉴别ASD患者与神经发育正常儿童[18]。有研究认为ASD和实际年龄对儿童肠道微生物群的影响最显著，而饮食则没有相关性[19]。Alamoudi等[20]发现阿克曼菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、副杆菌属和普氏菌属丰度增加，这表明这些菌属在ASD中可能容易被修饰，这些微生物特征可能有助于描述ASD潜在的生物特性。Xie等[21]研究分析了中国101例ASD儿童和103例健康儿童的肠道微生物组成，发现改变的肠道菌群可能对发生ASD的风险有显著影响，包括放线菌门、变形菌门和志贺氏杆菌的相对丰度显著增加，布劳特氏菌属和未分类的毛螺菌科的相对丰度显著降低。在另一项研究中，ASD患者肠道菌群的拟杆菌属、副杆菌属、梭状芽孢杆菌属、粪杆菌属和考拉杆菌属的丰度显著较高，而粪球菌属和双歧杆菌属的丰度较低[22]。这些研究结果为ASD患者肠道微生物失调提供了进一步的证据。ASD肠道微生物失调已被证明是一个普遍的现象。然而，不同的学者在ASD中微生物群的组成和结构得到的结果并不一致。Xu等[23]利用16SrRNA基因的高通量测序重新分析了1 019个样本，结果显示ASD组与健康儿童组粪便微生物α多样性差异无统计学意义。ASD组在巨单胞菌属、巴恩斯氏菌、小类杆菌属、巨型球菌、瘤胃球菌扭力群属和梭菌属丰度显著升高。另外，ASD患者相关代谢产物的研究之间也存在差异。有研究报道，ASD患者在色氨酸降解、谷氨酸降解、丁酸生成等代谢功能的肠道菌群丰度显著降低，具有γ-氨基丁酸（GABA）降解代谢功能的肠道菌群丰度显著升高[24]。综上，ASD患者存在肠道微生物失调，且大量的数据证明ASD的发生发展与肠道菌群有直接联系，但ASD微生物群的组成、结构和代谢产物，未来仍需开展更多的基础研究加以验证。

2 肠道菌群与孤独症发病的桥梁

2.1 肠道屏障 肠道屏障主要由黏液层、上皮屏障和肠血管屏障组成，通过促进营养吸收和防止病原体进入，在健康和疾病中起着至关重要的作用。肠道屏障在肠道内侧与肠道菌群密切接触，在肠道外侧与肠神经元和神经胶质细胞密切接触。肠道菌群可通过对肠道神经系统（enteric nervous system，ENS）产生作用，从而影响ASD的症状。越来越多的证据表明，肠道屏障不仅在消化系统疾病中受损，而且在中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病中也会受损，如ASD、帕金森病、抑郁症、多发性硬化症和阿尔茨海默病[25]。为了探究ASD相关肠道菌群的发展及其与肠道功能障碍的关系。Li等[26]使用丙戊酸诱导ASD小鼠模型，显示丙戊酸暴露下小鼠先天性不成熟的肠道，并伴有显著的氧化应激和炎症，在出生后24 h内，暴露于丙戊酸的小鼠肠道菌群组成与对照组小鼠相似，然而，他们的肠道微生物组成在出生后第7天和第21天有所不同。给予了口服超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）来减轻ASD患者肠道氧化应激，恢复了肠道微生物群，改善了ASD相关行为。氧化应激是形成ASD相关肠道微生物群和神经发育的早期驱动力[26]。肠道微生物和其产生的代谢物作为信号分子，对ENS和CNS有直接或间接的影响。越来越多的研究表明，肠道微生物群可以调节发育中的重要过程，包括神经发生、髓鞘形成、神经胶质细胞功能、突触修剪和血脑屏障渗透[27]。

2.2 肠-脑轴 肠道含有数百万个神经细胞，最终形成了一个广泛的网络，称为ENS。ENS和CNS主要通过迷走神经连接并形成肠-脑轴[28]。肠道微生物可以通过肠-脑轴影响大脑健康[29]。肠道菌群与大脑之间的双向通信可通过多种途径发生，包括迷走神经、免疫系统、神经内分泌和细菌衍生的代谢物[30]。其中肠-脑轴涉及的菌群代谢物，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、细菌的结构成分和信号分子，该轴已被证明影响神经传递和行为。此外，肠道菌群调节着免疫系统和血脑屏障等组织屏障的功能[31]。肠道产生的神经递质通过调节肠-脑轴来影响情绪。大约90%的神经递质，如血清素，是在肠道中产生的[32]。而数以百万亿的肠道菌群扮演了肠道-大脑功能的关键双向调节者[33]。肠道微生物失调可导致肠道通透性增加，激活肠道免疫系统，进而导致异位肠道细菌和炎症因子通过受损的血脑屏障进入脑组织，进而影响认知和行为能力[34-35]。另外，短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物，调节激素的合成，在微生物-肠道-大脑通路中发挥重要作用[36]。上述机制为FMT改善中枢神经系统功能障碍提供了可能。

3 FMT治疗ASD

3.1 ASD微生物介导治疗 人体的微生物群落大多存在于肠道中，在过去的几十年里，有证据表明，许多人类病理与微生物群失调有关，从而表明恢复生理微生物群平衡和组成可能改善临床症状。FMT是将健康供者的肠道菌群提取出来，移植到患者的肠道内，以实现肠道内及肠道外疾病的治疗[37]。FMT是目前最有效的肠道菌群干预措施，也是复发性艰难梭菌感染的公认治疗方法[38]。ASD患者出现微生物变化，可能与消化酶缺乏、碳水化合物吸收不良、选择性进食、细菌毒素、血清素代谢、炎症有关[39]。肠道微生物群的组成和活性的变化可能导致ASD患者胃肠道紊乱及交流障碍等核心症状的发生，并作用于肠-脑轴[40]。在可能的针对微生物群的干预措施中，制订的饮食疗法、补充益生菌和FMT被证明是有效的[41]。益生菌是引入人体的非致病性有益微生物（如乳酸菌和双歧杆菌），以恢复肠道微生物群的健康组成，但主要的局限性仍然是作为可用的益生菌种类有限[42]。不同的是，FMT将供体的粪便溶液移植到受体的肠道中，转移整个菌群及肠道环境以直接改变受体的肠道微生物组成，相比较于益生菌和益生元，有着更大的优势[43]。尽管关于ASD的微生物-肠-脑轴仍有许多待探究的地方，但微生物介导的治疗，特别是FMT和益生菌的使用，在治疗ASD胃肠道症状方面显示出了很好效果，对ASD的核心行为症状也有潜在的益处[44]。以上研究表明通过FMT重建ASD患者肠道微生态平衡，减少代谢异常，能改善ASD核心和相关症状，而且效果优于饮食疗法和单纯补充益生菌疗法。

3.2 FMT治疗ASD基础研究 动物研究也表明肠道菌群的改变导致ASD样行为的改变。发现FMT改善了孤独症小鼠模型（Fmr1 KO）类似自闭症的行为，尤其是在认知障碍和社会新颖好奇缺陷方面[45]。此外，FMT降低了小鼠大脑中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和钙结合蛋白（Iba1）的水平。同样，一项研究报告称，FMT改善了孤独症小鼠模型（EphB6 KO）的孤独症样行为，且增加了在门水平上脱铁杆菌及在属水平上黏菌的丰度[46]。此外，在正常菌群定植ASD小鼠模型（GF）后，该小鼠的异常社会行为得以纠正[47]。研究表明，母孕期高脂饮食后代的社会缺陷和肠道微生物群失调可通过哺乳期的规律饮食而改善[48]。据报道，由于肠道微生物群中缺乏更多的细菌种类，在孤独症小鼠模型检测到社会行为缺陷[49]。孕期正常饮食的后代给予4周FMT治疗，可纠正孤独症的社会行为，这项研究表明微生物重建的关键神经发育窗口有助于改善社会行为[47]。另一方面，在一篇评价FMT的效果文章中，将健康个体的常规FMT到ASD小鼠模型，然后ASD模型小鼠焦虑样行为和重复刻板样行为均有明显改善[50]。

3.3 FMT治疗ASD临床研究 FMT的临床试验已经在ASD患者中进行，并显示出对孤独症症状的有益作用[38]。2019年FDA已经批准FMT疗法应用于ASD患者。在一项FMT对18例ASD患者的胃肠道及行为症状影响的研究显示，8周的FMT治疗后改善了其中16例患者的大部分胃肠道症状，如便秘、腹泻、消化不良和腹痛及ASD相关症状[51]。与这些临床改善相一致的是，细菌和噬菌体深度测序分析显示，FMT增加了ASD患者的整体细菌多样性和潜在有益微生物丰度[51]。这项研究揭示了通过恢复健康的微生物群组成来靶向治疗ASD的潜力。此外，在治疗后2年进行的随访研究发现，大多数参与者的胃肠道症状改善得以维持，自治疗结束以来，孤独症症状持续改善[52]。重要的是，FMT治疗后，ASD儿童肠道微生物群落多样性和双歧杆菌及普雷沃氏菌两种细菌属的相对共生细菌丰度显著增加，并在治疗2年后与正常儿童保持相似[52]。Kang等[53]通过检测619种血浆代谢物，发现ASD组在基线时具有独特的代谢特征，FMT治疗具有全身性作用，导致ASD患者血浆代谢物发生实质性变化，使许多代谢物与正常兒童的代谢物更相似。同样，在近期的一项研究中，18例有胃肠道症状的ASD患者和20例无胃肠道症状史的正常发育（TD）儿童的队列中，FMT治疗引起了多种代谢特征的血浆谱的全面改变，如烟酸盐/烟酰胺和嘌呤代谢[54]。在检测到的669种粪便代谢物中，FMT治疗降低了ASD患儿的对硫酸甲酚水平，与正常儿童相似[54]。在一项对ASD患者治疗结束后的随访中，肠道菌群仍有重要变化，包括细菌多样性和双歧杆菌和普雷沃氏菌的相对丰度显著增加[52]。由于粪便的显著异质性，FMT治疗对粪便代谢物的影响仍需通过更大的队列研究来评估。此外，在最近一项涉及40例有胃肠道症状的ASD患者和16例无胃肠道症状史的正常儿童的临床试验中，FMT治疗缓解了孤独症症状和胃肠道疾病，重建了肠道微生物群，并恢复了ASD队列中几种神经递质如5-羟色胺（5-HT）、GABA和多巴胺（DA）的血清水平[55]。综上，FMT治疗不仅可使患者孤独症样行为及胃肠道症状得到明显改善，且肠道菌群构成和代谢产物均向有利的方向转变。

为提高疗效及减少不良反应，当FMT用于治疗ASD时，需要考虑一些挑战。治疗剂量、疗程及治疗前抗生素和清肠方案的使用需要通过更大的人群规模和标准化的临床试验来确定[56]。首要考虑的是，捐赠者在捐赠前需要接受筛查，以最大限度地减少将机会性病原体或感染转移给接受者的风险。由于ASD患者临床特征的多样性，不同ASD临床亚型的菌群特征可能存在差异，未来可根据患者的菌群特征和临床亚型匹配最佳供者，提高临床疗效。

4 结语

ASD患者普遍存在明显的肠道菌群异常和相关代谢产物水平的改变。肠道微生物可以通过肠-脑轴影响大脑功能，异常的肠道菌群组成可能会加重ASD的行为症状。FMT可改善肠道菌群的异常，进而缓解ASD相关症状。近年来，FMT研究从动物实验到临床试验取得了很大进展，取得了较好的效果。开展FMT治疗时，需根据患者情况选择适当的FMT途径、剂量和疗程，同时，为提高疗效及减少不良反应，应严格做好供体菌群筛查，选择更合适的供体菌群。由于研究方法、研究人群和混杂因素的差异，微生物群组成的差异仍不确定，且ASD患者临床特征的多样性，不同ASD临床亚型的菌群特征可能存在差异，未来的研究应该系统地探查ASD患者的微生物组成，根据患者的菌群特征和临床亚型匹配最佳供者，提高临床疗效。

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（收稿日期：2023-03-22） （本文編辑：张明澜）