端粒及线粒体自噬与细胞衰老关系的分析

李云基 熊罗节 田岳凤 翟春涛 李玮

【摘要】 在生命活动过程中，细胞的分裂周期会随着分裂次数的增多而减少，伴随生理功能和增殖分化能力的衰退，这种现象称为细胞衰老。随着近期对细胞衰老的深入研究，人们掌握了关于细胞衰老的众多生理机制，其中就包括端粒学说和线粒体功能障碍学说。端粒是真核细胞线性染色体末端的DNA-蛋白质复合体，包括富含G的核酸重复序列和蛋白质组成，是细胞有丝分裂的生物钟，端粒长度与细胞衰老关系密切，端粒损伤是诱导细胞衰老的重要因素；线粒体是细胞进行氧化磷酸化并产生ATP的重要场所，是细胞“能量工厂”，其质量、活性改变与细胞衰老密切相关，衰老细胞中线粒体自噬水平的提高有利于清除损伤的线粒体，从而达到延缓细胞衰老的作用。本文将通过分析端粒、线粒体自噬的生理机制，阐明二者在细胞衰老中的作用。

【关键词】 端粒 线粒体自噬 细胞衰老

[Abstract] During life activities， the cell division cycle decreases with the increasing number of divisions， along with the decline of physiological function and proliferative and differentiation ability， this phenomenon is called cell aging. With the recent in-depth study of cell aging， people have mastered many physiological mechanisms about cell aging， including telomere theory and mitochondrial dysfunction. Telomere is DNA-protein complexes at the end of the linear chromosomes of eukaryotic cells， including G-rich nucleic acid repeat sequences and protein composition. It is the biological clock of cell mitosis. The length of telomere is closely related to cell aging. Telomere damage is an important factor in inducing cell aging. Mitochondria is important places for cells to carry out oxidative phosphorylation and produce ATP， and is the "energy factory" of cells. Changes in their quality and activity are closely related to cell aging. The improvement of mitophagy level in aging cells is conducive to the removal of damaged mitochondria， thus achieving the effect of delaying cell aging. In this paper， the physiological mechanism of telomere and mitophagy will be analyzed to clarify their roles in cell aging.

[Key words] Telomere Mitophagy Cell aging

First-author's address： The Second Clinical College of Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030024， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.039

在正式命名细胞衰老前期，Hayflick等[1]研究发现，细胞的分裂能力会随着细胞有丝分裂而減弱，细胞不会进行无限的分裂。在对人成纤维细胞的实验研究中发现该细胞在充分的分裂之后增殖能力减弱，但是失去分裂能力的细胞不会马上死亡，而是会存在继续代谢，于是人们将这种现象命名为细胞衰老[2]。近年来的研究表明，细胞衰老是由于受到特定的刺激而产生的一种应激行为，所以研究细胞衰老的诱因、信号通路等就显得尤为重要，它有利于进一步研究延缓细胞衰老的进程和预防肿瘤的发生的机制[3]。“端粒学说”是目前国际公认的衰老学说之一，染色体末端的缺失会导致细胞增殖能力的下降，最终出现细胞衰老和死亡的现象，而端粒酶可以合成染色体末端的重复序列，延长端粒的长度，达到延缓细胞衰老的目的。线粒体自噬是细胞防御代谢的过程，通过该过程可以清除衰老、死亡的线粒体，从而达到延缓细胞衰老的目的。因此，端粒和线粒体自噬对于延缓细胞衰老发挥着重要的作用。

1 细胞衰老

1.1 衰老发生的机制 细胞衰老是生命活动过程中出现的不可逆的细胞周期阻滞，是发生在各种应激条件下的生命活动：细胞脱离细胞周期，并丧失应对生长因子或有丝分裂原的增殖能力[4-5]。细胞衰老一般发生在细胞周期的G0/G1期，细胞生长停止之后就不会再发生DNA复制，即使有特定的刺激也不能再进行细胞的增殖。细胞衰老在机体中有重要作用：限制肿瘤进展、维持组织稳态等。在形态学上会有细胞扁平、胀大的改变，伴有衰老相关标记物β-半乳糖苷酶活性增加，p53和p21、p16等细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子表达增多，细胞周期阻滞，复制能力下降、衰老相关异染色质灶形成等[6]。近几年研究显示，与细胞衰老相关的学说主要有基因调控学说、DNA损伤修复学说、自由基学说、线粒体损伤学说、端粒缩短假说、干细胞衰老学说等[7]。

有研究表明，细胞衰老可以分为两类：复制性衰老和非复制性衰老，前者复制能力丧失的原因是细胞复制困难，导致染色体损伤及细胞复制障碍；后者是由于细胞加工、运输、分泌功能的障碍，导致细胞膜性结构损伤和代谢障碍，引起细胞特殊分化动能的丧失[3]。由于细胞衰老是一个十分复杂的生命现象，又受到多种因素，如环境因素和体内因素的影响，任意一个阐述都难以使得细胞衰老的机制有一个充分的解释，因此目前阶段对于衰老还未有一个统一的观点，但是目前的分子機制解释的衰老还是具有较强的说服力。

1.2 衰老发生的诱因 Hayflick等[1]提出细胞衰老即细胞具有增殖极限，符合复制性细胞衰老的概念，多年来其对细胞衰老的诱因展开研究，最主要的诱导因素是端粒缩短、基因组损伤、抑癌基因的激活和线粒体自噬。它们在介导细胞衰老的过程中分别扮演了不同的角色与不同的信号传导通路。端粒缩短和线粒体自噬在下文进行详细的介绍，现在对其他因素介导的衰老进行总结。

基因组损伤介导的细胞衰老：它是指细胞经历了一系列的损伤，如电离辐射、氧化应激等，出现的DNA双链的断裂，断裂后就会诱导细胞衰老：即激发DNA的损伤应答信号，这种信号会被损伤细胞损伤位点识别，启动细胞衰老的程序即细胞损伤应答（DDR），所以DDR就是关键的细胞衰老程序。如果将DDR的活性降低或者让它失活，细胞就会进入重新分裂或者永生化的程序，除此之外，DDR的表达和细胞衰老相关表型（SASP）有关系[8]，所以基因组的损伤对于细胞衰老有重要的作用。

与细胞衰老相关的抑癌基因主要是p53-p21或p16-pRb，它们在衰老的过程中是通过辨识损伤的DNA，在细胞生长周期G1/S的节律点上进行细胞的修复，修复完成后继续进行细胞的分裂周期，以此来延缓细胞衰老。p53参与细胞衰老[9]，它在正常情况下表达不稳定、水平低，只有在细胞损伤后才会出现高表达，p53的高表达与端粒长度及端粒酶活性相关，共同参与细胞衰老的调节[10]。p16/Rb基因是一种新型的抑癌基因，同样也参与了衰老的表达，在细胞周期中起负性调节的作用，它可以抑制周期蛋白依赖激酶（CDK）的活性，激活G1期细胞阻滞，使细胞分裂周期停止[11]。在最近几年的研究中，研究人员利用小鼠构建衰老模型，引入p16等衰老细胞特异性诱导自杀基因，并得出结论：p16用于驱动这种自杀构建体的表达，并在表达大量p16的衰老细胞亚群中启动细胞凋亡[12]。

2 端粒学说与细胞衰老

2.1 端粒 端粒是真核细胞线性染色体末端的DNA-蛋白质复合体[13]，由端粒DNA和端粒结合蛋白构成特殊的帽子结构戴在染色体的末端，能够维持染色体稳定性和延长细胞分裂周期，避免染色体降解和重组。端粒结合蛋白包括6种：端粒重复结合因子1、端粒重复结合、TRF2相互作用蛋白、TRF1相互作用核因子2、肾上腺皮质发育不良蛋白质同源物和保护端粒1。端粒DNA由两条长短各异的单链DNA序列构成，这种结构能够使其反折插入到双链DNA区域，形成一种类似套索样的环状结构，称之为T-loop[14]，这种特殊的T-loop结构可以把单链DNA包裹在内部进行保护。除此之外，端粒结合蛋白中的保卫蛋白复合体（shelterin）也可以包裹端粒DNA，使其免受其他酶的溶解。所以，端粒DNA特殊的T-loop结构和保卫蛋白复合体共同作用，可以有效维持基因组的完整性，防止染色体降解、染色体融合和染色体重组的发生，使子代细胞能够获得完整及准确的遗传信息。

人类端粒主要由5'-（TTAGGG）n-3'重复DNA序列构成，总长度为2～15 kb。端粒的发现回答了生物学领域的“染色体末端的复制问题”：染色体DNA在半保留复制过程中，DNA复制的方向是5'→3'，每次复制时都是RNA聚合酶先合成一小段RNA引物，然后DNA聚合酶进行延伸，但是DNA聚合酶不具备3'→5'合成的能力，导致5'末端的引物被切除之后，子链没有可以利用延伸的引物，使得子代DNA缩短[15]。如此细胞分裂多次，每次伴随着DNA复制，端粒就越来越短。缩短的端粒会失去对染色体的保护，导致细胞发生衰老和死亡。而端粒在此过程中发挥的作用就是维持染色体的稳定，防止染色体之间的相互融合和降解，或者形成不稳定的结构。细胞分裂增殖的不间断进行，使得端粒的长度缩短，当它缩短到极限时，正常的端粒结构无法维持，细胞就会出现不可逆的生长停滞。然而，大多数体细胞组织和成体干细胞不能表达足够的端粒酶来保持端粒长度，并补偿与衰老相关的加速端粒损耗。当缩短到临界长度以下和/或端粒结合蛋白的功能改变时，细胞会失去至关重要的基因并进入“复制性衰老”，随后可能出现细胞死亡[16]。

为了延缓细胞衰老，延长端粒的长度就显得至关重要，近几年随着研究的深入，延长端粒长度蛋白的因子不断被发掘。主要集中在端粒酶延长端粒、端粒延长替代机制（ALT）、氧化应激反应、慢性炎症因子的表达和心理应激反应。其中比较认可的是端粒酶的作用和ALT。在端粒酶高表达的细胞，如癌细胞、造血干细胞、骨髓细胞等细胞中，当端粒缩短到无法维持细胞分裂时，端粒酶可以把端粒DNA加在染色体末端，延长端粒的长度，维持细胞的正常增殖：端粒和端粒酶RNA模板相结合，以端粒RNA为模板，在端粒酶的催化作用下，以脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）等为底物合成新的序列，进行下一轮的合成，使得端粒延长[17]。除了端粒酶发挥作用之外，还有ALT，该机制作为端粒酶的替代，它只存在于特定的癌细胞、永生化细胞系和小鼠细胞敲除端粒酶基因，而正常人淋巴细胞不能使用ALT来维持其端粒；此外，ALT细胞可以使用来自其他染色体的端粒序列作为新DNA合成的模板来延长其端粒[18]。两者在维持端粒长度方面也有一定的共性和异同点。人类细胞的永生化往往只需要ALT就可以完成，而不需要端粒酶的参与，该观点在口-食管癌模型中被证明[19]。在端粒酶和ALT共存在同一个模型系统中时，端粒酶可以抑制ALT，但是并不会完全取代它。两者的相同点是都可以延长缩短的端粒，但是端粒酶的作用机制是让端粒维持在一个很狭小的范围之内来达到永生的目的，而ALT是形成不一致的端粒长度来传代，但是效果没有前者好[20]。在导致染色体出现问题方面，端粒酶是由于模板序列的突变引起，而ALT则是由于与染色体结合部位的不稳定引起[21]。有研究表明，端粒长度和细胞衰老最直接的关系是人类的成纤维细胞，年轻人成纤维细胞中的端粒长度比老年人的要长，细胞每分裂一次，端粒就会缩短。此外在淋巴细胞中也表明端粒长度于供体年龄成高度的负相关[22]。

2.2 端粒酶与细胞衰老 端粒酶是一种特殊的DNA聚合酶，是由端粒酶逆转录酶（hTERT）、端粒酶RNA模板（hRNA）和相关蛋白构成的核糖核蛋白复合体，是一种自身携带模板的逆转录酶，其中hTERT对于调节端粒酶的活性起着重要的作用[23]，同时还可以识别断裂的染色体断端，将端粒的重复序列加在染色体的末端来维持长度。端粒酶影响细胞衰老与凋亡是由于它能够以自身RNA为模板，将合成所需要的端粒DNA序列加在端粒上，维持端粒长度进而减少细胞衰老。此外端粒酶活性的高表达有利于维持端粒的长度，并且还可以修复断裂的染色体末端，减少由于细胞分裂出现的端粒损伤，进而达到维护遗传稳定性的作用[24]。

在人体内，除了造血干细胞、生殖细胞、胚胎细胞，端粒酶表达低活性或以检测不到的水平表达，因此体细胞就会随着细胞分裂次数的增加出现端粒缩短的现象，所以高活性的端粒酶可以延长干细胞的寿命。hTERT对于端粒酶高活性的表达有重要意义：研究人员将带有TERT的药物注射进老鼠体内，结果显示老鼠体内新出现许多细胞，这是由于该药物激活了老鼠端粒酶活性，进而影响端粒的长度[25]。检测靶细胞的hTERT，结果显示，转入hTERT基因会增强哺乳动物端粒酶的活性[26]。有实验表明，把有端粒酶活性的细胞转染到正常人的细胞中，和无转染端粒酶活性的正常细胞进行比较，结果发现被转染的细胞的寿命延长了几十倍且细胞衰老的生物学标记β-半乳糖苷酶的表达也显著减少[14]。这一结果表明在体外培养的延长寿命的细胞具有更为广泛的用途。但是端粒酶是一把“双刃剑”，在使用的过程中应该把握“度”的问题，表达得当，会有效延长端粒长度，达到减缓细胞衰老的作用；表达过量，会导致癌细胞的生长。在检测肿瘤细胞时，端粒酶会出现高表达，但是反过来它还可以作为癌症预后检测的标志物。所以检测端粒酶的活性在癌症的诊断预后方面都有着重要的意义。

3 线粒体自噬与细胞衰老

3.1 线粒体自噬 自噬是存在于细胞内的一种高度保守的降解机制，可以清除受损的细胞器和生物大分子，从而维持内环境稳态[27]。随着年龄的增长细胞的自噬水平会逐渐降低，自噬水平的提高可以有效抑制受损蛋白质的积累、延缓退行性改变的发生，从而延长寿命[28]，所以自噬水平的调节在细胞衰老的发生和发展中有重要意义。这一生命过程广泛存在于真核细胞中，从单细胞酵母到多细胞的哺乳动物中都可以找到。自噬通常分为三种：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。细胞自噬开始于损伤的蛋白质和细胞器，它们被称为自噬体的双模囊泡吞噬，然后和溶酶体结合，产生自溶酶体，使得自噬底物降解，随后再把氨基酸、脂类等基本成分释放到细胞质中，用于生物合成和能量的產生。在此过程中，它还会发挥清除有毒细胞成分的作用，其中最具有代表性的是线粒体自噬。

线粒体是真核细胞进行有氧呼吸的主要场所，通过氧化磷酸化的方式为细胞提供能量，在这个过程中会产生活性氧自由基（ROS），它是氧化磷酸化的毒副产物。氧化损伤致衰老理论认为机体衰老是由它引起的，其机制是过多的ROS会损伤细胞脂类蛋白质等物质，也会引起线粒体DNA（mtDNA）的突变累计，损伤线粒体的功能，发生细胞的衰老和凋亡。有研究表明，构建的小鼠mtDNA聚合酶突变后，小鼠会出现脱毛、骨质疏松、贫血等早衰的表现，证明了mtDNA突变会引起细胞衰老[29]。此外，线粒体参与了细胞的增殖、凋亡、信号传导及钙稳态调控等过程。因此，线粒体对细胞功能的正常执行至关重要[30]，健全的线粒体功能也是维持细胞增殖、更新和分化的关键点。

线粒体自噬可以清除受损伤或者多余的线粒体，具有特异性。当线粒体自噬功能障碍或者是被过度激活的时候，线粒体稳态就会被破坏，导致健康受损甚至死亡。线粒体自噬和自噬的过程类似，有学者将其概括为了两个阶段，并提出“两步走模型”：第一步，损伤的线粒体及自噬相关基因（ATG）上游蛋白在自噬小体形成位点处聚集，泛素化的线粒体及ATG上游蛋白与自噬小体形成位点发生联系。第二步，自噬小体形成隔离膜包裹损伤的线粒体，形成自噬小体，自噬小体形成后与溶酶体融合，会使得受损的线粒体被降解[30]。通常情况下，介导线粒体自噬的途径主要有三种：PINK1/Parkin、线粒体自噬受体促凋亡蛋白（NIX/BNIP3）及外线粒体膜蛋白（FUDNC1）途径。第一种途径中：PINK1/Parkin，目前被认为是隐形家族性帕金森病的原因，它依靠线粒体膜电位作为线粒体应激感应器，所以介导线粒体自噬依赖线粒体膜电位。在健康的线粒体中，它被导入线粒体，然后在线粒体内膜迅速发生降解。然而，当线粒体膜电位降低时，PINK1稳定结合于外线粒体膜，募集Parkin至受损线粒体，启动线粒体自噬[31]。第二种途径是线粒体自噬促凋亡蛋白把线粒体携带进入自噬小体；或者会在低氧条件下被低氧诱导因子激活。第三种途径是外线粒体膜蛋白在常氧环境下会发生氧化磷酸化，从而增强线粒体自噬受体促凋亡蛋白的活性，从而诱导线粒体被自噬囊泡包裹发生线粒体自噬[32]。有实验显示，将小鼠的基因组进行改编，不进行自噬过程，结果发现，自噬缺陷会导致造血干细胞的早衰，所以线粒体自噬可以抑制细胞的衰老[33]。当线粒体自噬阻碍后，细胞衰老会加剧，同时线粒体自噬的过程会清理受损的线粒体，减少积累的ROS，达到延缓细胞衰老的目的。

3.2 端粒和线粒体自噬的关系 端粒和线粒体自噬关系密切，在衰老过程中，线粒体功能下降，导致能量（ATP）产生减少及ROS增加。能量产生减少导致整体虚弱，而ROS增加导致细胞损伤，包括在DNA中形成8-氧嘌呤碱基病变（注意，端粒富含鸟嘌呤）[34]。具体而言，端粒功能障碍激活p53，这反过来又抑制PGC1-α和PGC1-β的表达，PGC1-α/β表达减少会导致线粒体生物发生和功能降低，并降低控制氧化防御的基因的表达，这种信号传导通路会加剧ROS，导致细胞增殖能力下降，引起细胞衰老[35]。外界的各种刺激会引起染色体DNA损伤，导致端粒缩短，端粒缩短诱导p53蛋白起始细胞凋亡的程序；应激反应会使mtDNA和核DNA（nDNA）发生突变，导致细胞ROS剧增，也会导致DNA的损伤。

综上所述，端粒缩短、线粒体功能损伤导致ROS高表达、p53/p16介导的DNA损伤等都会导致细胞增殖能力下降，进而促进细胞衰老，各种应激会引起DNA的损伤，特别是使端粒功能发生障碍，端粒异常又引起DNA损伤信号，激发p53/p16d的表达，以此来介导DNA损伤的应答；应激还会使得mtDNA突变导致线粒体功能发生障碍，细胞中ROS增加，反过来使得细胞DNA损伤，所以端粒损伤和线粒体功能障碍是一个恶性循环，都会促进细胞衰老和相关组织的退行性病变[36]。

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（收稿日期：2022-10-31） （本文編辑：何玉勤）