罗沙司他对维持性血液透析患者肾性贫血的疗效及铁、脂代谢的影响

胡菂菂 李恩就 刘娜 张艳霞

【摘要】 目的：研究羅沙司他纠正维持性血液透析（MHD）肾性贫血的效果及对铁、脂代谢的影响。方法：将2019年12月-2021年12月江门市中心医院及南方医科大学顺德医院附属杏坛医院收治的98例MHD肾性贫血的患者列入研究对象，按随机数字表法平均分为两组，各49例，对照组给予人促红素注射液治疗，观察组给予罗沙司他治疗，比较两组临床疗效、不良反应，以及治疗前后贫血、铁代谢、血脂代谢、炎症指标的变化。结果：与治疗前相比，治疗12周后，两组贫血指标[血红蛋白（Hb）、血红细胞计数（RBC）、红细胞压积（Hct）]和转铁蛋白饱和度（TS）均明显升高（P<0.05），观察组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、白细胞计数（WBC）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均明显降低（P<0.05），观察组血清铁（Fe）、铁蛋白（SF）、转铁蛋白（TRF）、总铁结合力（TIBC）和对照组TRF均明显升高（P<0.05），且治疗12周后观察组贫血指标（Hb、RBC、Hct）、血清Fe、铁代谢指标（SF、TRF、TIBC、TS）、脂代谢指标（LDL-C、HDL-C、TG、TC）、炎症指标（WBC、hs-CRP）均优于对照组（P<0.05）。观察组总有效率明显比对照组高（P<0.05）。治疗期间，观察组不良反应总发生率明显比对照组低（P<0.05）。结论：罗沙司他用于纠正MHD肾性贫血的效果明显，优于常规人促红素注射液治疗，耐受性好，可明显改善贫血状态及铁、脂代谢，减轻机体炎症反应。

【关键词】 罗沙司他 铁代谢 脂代谢 维持性血液透析 肾性贫血

[Abstract] Objective： To study the effect of Roxadustat on the correction of renal anemia in maintenance hemodialysis （MHD） and its influence on iron and lipid metabolism. Method： A total of 98 patients with MHD renal anemia admitted to Jiangmen Central Hospital and Xingtan Hospital Affiliated to Shunde Hospital of Southern Medical University from December 2019 to December 2021 were included in the study. They were divided into two groups according to the random number table method， 49 patients in each group. The control group was treated with Human Erythropoietin Injection， and the observation group was treated with Rosastal. The clinical efficacy， adverse reactions， and the changes of anemia index， iron metabolism index， blood lipid metabolism index and inflammation index before and after treatment between the two groups were compared. Result： Compared with before treatment， after 12 weeks of treatment， the anemia indicators [hemoglobin （Hb）， red blood cell count （RBC）， and hematocrit （Hct）] and transferrin saturation （TS） in both groups were significantly increased （P<0.05）， and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， white blood cell count （WBC）， hypersensitive C reactive protein （hs-CRP）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） in the observation group were significantly decreased （P<0.05）， serum iron （Fe）， ferritin （SF）， transferrin （TRF）， total iron binding capacity （TIBC） in the observation group and TRF in the control group were significantly increased （P<0.05）， and anemia indicators （Hb， RBC， Hct）， serum iron， iron metabolism indicators （SF， TRF， TIBC， TS）， lipid metabolism indicators （LDL-C， HDL-C， TG， TC）， and inflammatory indicators （WBC， hs-CRP） in the observation group after 12 weeks of treatment were better than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. During the treatment period， the total incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Roxadustat has a significant effect on the correction of MHD renal anemia， compared to conventional Human Erythropoietin Injection treatment. It has a good tolerance， can significantly improve the anemia status， iron and lipid metabolism， and reduce the inflammatory reaction of the body.

[Key words] Roxadustat Iron metabolism Lipid metabolism Maintenance hemodialysis Renal anemia

First-author's address： Jiangmen Central Hospital， Guangdong Province， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.14.012

当前，慢性肾脏病（CKD）已成为受到全球关注的公众健康问题。随着CKD病情进展，并发肾性贫血的概率可高达50%以上[1]。终末期肾病患者常需采用维持性血压透析（MHD）的方式进行肾脏替代治疗，相关研究统计，在MHD过程中并发肾性贫血的概率可高达98.2%。肾性贫血的发病机制是因为CKD病情发展，造成体内绝对或相对缺乏促红细胞生成素，加之发生尿毒症后，体内毒素蓄积，也会影响红细胞的生成与代谢，形成贫血状态[2]。肾性贫血表现为胸闷、头晕、疲乏、气促等不适症状，引起营养不良、继发性甲旁亢等，增加MHD患者的住院率、心脑血管意外事件和死亡的发生率[3]。本研究旨在研究罗沙司他纠正MHD肾性贫血的效果，以及对铁、脂代谢的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年12月-2021年12月江门市中心医院及南方医科大学顺德医院附属杏坛医院收治的98例MHD肾性贫血的患者列入研究对象，符合文献[4]《中国肾性贫血诊治临床实践指南》的诊断标准，经实验室常规贫血筛查诊断为贫血。纳入标准：（1）MHD治疗时间>16周；（2）年龄≥18周岁；（3）经补铁剂治疗≥6周，Hb仍<110 g/L；（4）基线Hb 70～100 g/L。排除标准：（1）非肾性贫血病因所致的贫血，如营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血、血液系统疾病所致贫血等；（2）有急慢性感染性疾病、自身免疫缺陷性疾病、严重活动性肝病；（3）有血液系统疾病、恶性肿瘤；（4）近1个月曾有溶血病、急慢性出血性疾病需输血史；（5）透析不充分（KT/V<1.2）；（6）有认知障碍或精神疾病无法配合；（7）研究过程中脱失。按随机数字表法平均分为两组，各49例。本研究经江门市中心医院医学伦理委员会批准。患者已经签署相关知情同意书。

1.2 方法 治疗期间，除对Hb<90 g/L患者行补救性治疗（如输血、静脉铁剂）外，禁用静脉铁剂，可允许口服铁剂，如：琥珀酸亚铁（速力菲，生产厂家：金陵药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10930005，规格：0.1 g），1片/次，3次/d。

对照组：予以人促红素注射液（生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，批准文号：国药准字S20143011，规格：10 000 IU/1.0 mL/支）皮下注射，1次/周，初始剂量为10 000 IU/次或15 000 IU/次。根据Hb变化调整剂量，维持Hb在100～120 g/L，共治疗12周。

观察组：予以罗沙司他胶囊[生产厂家：珐博进（中国）医药技术开发有限公司，批准文号：国药准字H20180024或H20180023，规格：50 mg或20 mg]治疗，3次/周，透析前或后服用均可，初始剂量：体重45～60 kg，口服100 mg/次，体重≥60 kg，口服120 mg/次，每2周检测一次Hb，维持在100～120 g/L，往后每4周检测一次Hb，根据Hb变化调整剂量，达标后调整剂量为初始剂量的2/3，共治疗12周。

1.3 观察指标及评价标准 分别采集患者治疗前和治疗12周后的空腹抗凝静脉血，采用Sysmex XN-9000型全自动血细胞分析，检测血红蛋白（Hb）、血红细胞计数（RBC）、红细胞压积（Hct）和白细胞计数（WBC）。采用CM-800全自动生化分析仪，检测铁代谢指标：以比色法检测血清铁（Fe），以ELISA法檢测血清铁蛋白（SF），以免疫投射比浊法检测转铁蛋白（TRF），以Ferene法检测总铁结合力（TIBC），计算转铁蛋白饱和度（TS）=血清Fe/TIBC×100%；检测脂代谢指标：以直接法检测高、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C、LDL-C），以比色法检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）；以ELISA法，检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）。不良反应：用药期间观察记录食欲下降、胃部灼热、恶心呕吐、疲乏、严重心血管事件、高钾血症、感染等发生率。治疗12周后，两组参照文献[5]《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）》进行疗效评定，显效：临床症状显著好转或消失，治疗后Hb水平≥100 g/L或增加≥30 g/L，和/或Hct水平≥30%或增加≥10%；有效：临床症状有好转，治疗后Hct水平增加≥5%，或Hb水平增加≥15 g/L；无效：临床症状、Hct、Hb水平无明显好转，甚至恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件统计分析所得数据，α=0.05基准上符合正态分布，贫血指标、铁、脂代谢指标、炎症指标的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男28例，女21例，年龄18～78岁，平均（48.62±3.22）岁，病程1～6年，平均（3.87±0.35）年，透析时间15～78个月，平均（61.77±3.62）个月；对照组男26例，女23例，年龄20～79岁，平均（49.12±3.18）岁，病程1～7年，平均（3.92±0.31）年，透析时间18～83个月，平均（62.13±3.58）个月；两组基线资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性。

2.2 两组贫血指标比较 与治疗前相比，治疗12周后两组贫血指标（Hb、RBC、Hct）明显升高，且观察组贫血指标（Hb、RBC、Hct）高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组铁代谢指标比较 与治疗前相比，治疗12周后，观察组血清Fe、SF、TRF、TIBC和两组TS均明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗12周后，观察组各项铁代谢指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组脂代谢指标比较 治疗12周后，观察组HDL-C和对照组LDL-C、TG、TC均与治疗前相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗前相比，治疗12周后观察组LDL-C、TG、TC均明显降低，对照组HDL-C明显降低，观察组各项脂代谢指标均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组炎症指标比较 治疗12周后，对照组炎症指标（WBC、hs-CRP）与治疗前相比，差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗前相比，治疗12周后观察组炎症指标（WBC、hs-CRP）明显降低，观察组各项炎症指标优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组临床疗效比较 治疗12周后，观察组总有效率明显比对照组高，差异有统计学意义（字2=6.078，P=0.014），见表5。

2.7 两组不良反应比较 治疗期间，观察组不良反应总发生率明显比对照组低，差异有统计学意义（字2=10.756，P=0.000），见表6。

3 讨论

肾性贫血是CKD患者随着病情进展，肾功能进一步损害，在MHD过程中常见的并发症，且随着肾功能受损加重，肾性贫血程度也会逐渐加重[6]。并发肾性贫血会明显增加MHD患者住院率、心脑血管意外发生率及死亡率，也会明显降低其生活质量。有相关研究统计，并发肾性贫血是MHD患者发生心脑血管意外事件的独立危险因素之一，其全因死亡风险会对比非并发肾性贫血的MHD患者高出一倍左右，而经治疗后Hb每升高10 g/L，其全因死亡率可降低11%左右[7]。因此，临床认为在MHD过程中，疑似肾性贫血时，应尽早行系统检查，排除非CKD原因所致的其他类型贫血，确诊后通常积极采取人促红素注射液和补铁剂治疗，尽可能维持Hb在100～120 g/L接近正常或正常范围内[8-9]。

本研究对照组予常规人促红素注射液皮下注射治疗，观察组给予罗沙司他治疗，皆治疗12周，结果显示观察组贫血指标（Hb、RBC、Hct）改善和疗效方面均明显优于对照组。罗沙司他是首个应用在肾性贫血口服治疗中的小分子低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），具有可逆性[10]。国内外相关的Ⅰ、Ⅱ期临床试验研究结果均表明，罗沙司他治疗肾性贫血有明显效果，可暂时抑制低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶的活性，模拟人体在缺氧环境中的状态，提高HIF转录的活性，通过维持HIF的稳定，避免HIF被降解，从而增加EPO及其受体的表达，使铁吸收、利用和转运全过程都得到纠正和改善，对红细胞生成进行综合调控，显著升高Hb、RBC、Hct等贫血相关指标[11-12]。血清SF反映血清铁的贮存情况，也是反映铁过载或机体缺铁的重要指标，TSAT是血清铁与TIBC的比值，反映机体TRF的利用率，TS降低常见为缺铁性贫血，升高则常见为血色病、铁粒幼细胞性贫血、再生障碍性贫血等，非贫血状态TSAT应维稳在33%～55%正常范围内[13-14]。本研究中，治疗12周后，观察组血清Fe、SF、TRF、TIBC和两组TS均明显升高；治疗12周后，观察组各项铁代谢指标优于对照组，提示罗沙司他除了在纠正贫血指标方面效果突出外，还能良好的维持血清铁水平的稳定，调节铁代谢，使铁利用度得以提高，从而避免缺铁或铁过载的情况发生。

临床研究表明，高脂血症也是MHD患者发生心脑血管意外事件的独立危险因素之一[15]。本研究中，与治疗前比较，治疗12周观察组LDL-C、TG、TC均明显降低，HDL-C无明显变化，且观察组各项脂代谢指标优于对照组，提示罗沙司他具有一定的调节MHD患者血脂代谢作用。HDL-C水平降低会对血脂代谢存在一定负性影响，虽然观察组经治疗后，HDL-C升高尚未达到预期理想水平，但总体来说，也能反映出罗沙司他是有利调节血脂代谢的。HIF可通过对胆固醇合成的限速酶3-羟基-二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶造成影响，同时介导脂蛋白受体基因的表达，以加快摄取脂蛋白，增加HIF通路的表达，起到调节脂代谢的作用，进而减少CKD行MHD患者动脉粥样硬化形成，降低心脑血管意外发生率[16-17]。

CKD患者机体长期伴微炎症状态，可能是尿毒症毒素、免疫复合物、微生物等蓄积体内后共同作用的结果，但机体一般无明显炎性表现症状，仅在炎症指标中有所体现，具有持续性和隐匿性，但长期的微炎症状态会促进CKD病情进展和影响预后[18-19]。罗沙司他通过增加HIF通路的活性，可使巨噬细胞浸润减少，从而使炎症标志物的表达得到抑制，起到一定抗炎的作用[20]。本研究中，治疗12周，观察组各项炎症指标均低于治療前和对照组，提示罗沙司他在纠正贫血的同时，可有助减轻机体微炎症状态。

本研究中，治疗期间，观察组不良反应总发生率明显比对照组低，有效地降低严重心血管事件、高钾血症、严重感染等不良事件发生，安全性较好。另外，罗沙司他是以口服的方式，相比常规EPO皮下注射，患者更易接受，给治疗肾性贫血提供了新的选择。

综上所述，罗沙司他用于纠正MHD肾性贫血的效果明显，优于常规人促红素注射液治疗，耐受性好，可明显改善贫血状态及铁、脂代谢，减轻机体炎症反应。

参考文献

[1]邢艳芳，秦军建，高皛磊，等.罗沙司他与重组人促红细胞生成素治疗肾性贫血疗效观察[J].广州医科大学学报，2022，50（3）：58-62.

[2]王义成，郝丽.左卡尼汀对老年血液透析患者肾性贫血和睡眠质量的影响及安全性[J].中国老年学杂志，2020，40（11）：2345-2348.

[3]曹冰，王凤梅，莫颖.罗沙司他与促红细胞生成素治疗维持性血液透析患者肾性贫血的临床效果比较[J].临床合理用药杂志，2022，15（14）：117-120.

[4]中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志，2021，101（20）：1463-1502.

[5]中华医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）[J].中华肾脏病杂志，2018，34（11）：860-866.

[6]张游，霍洁，邹欢，等.罗沙司他胶囊对比重组人促红素注射液治疗维持性血液透析肾性贫血的有效性及安全性[J].国际泌尿系统杂志，2022，42（3）：394-397.

[7]郑长新，刘先鸿，李拉.罗沙司他对初始透析患者肾性贫血的疗效及血红蛋白的影响[J].罕少疾病杂志，2021，28（6）：60-62.

[8]孙艳玲，谢华，康喆，等.罗沙司他治疗初始血液透析患者肾性贫血20例疗效研究[J].中国实用内科杂志，2020，40（11）：942-946.

[9]郭罡玲.罗沙司他治疗维持性血液透析患者促红细胞生成素反应低下的肾性贫血的临床疗效和安全性研究[D].太原：山西医科大学，2022.

[10]董海霞，朱燕，张少青，等.罗沙司他对尿毒症维持性血液透析肾性贫血患者的疗效影响及作用机制研究[J].中国临床医生杂志，2022，50（7）：800-803.

[11] PROVENZANO R，SHUTOV E，EREMEEVA L，et al.Roxadustat for anemia in patients with end-stage renal disease incident to dialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2021，36（9）：1717-1730.

[12] PROVENZANO R，TUMLIN J，ZABANEH R，et al.Oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor roxadustat （FG-4592） for treatment of anemia in chronic kidney disease：a placebo-controlled study of pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in hemodialysis patients[J].J Clin Pharmacol，2020，60（11）：1432-1440.

[13]鄭光毅，洪大情，李贵森，等.罗沙司他对不同铁代谢状态维持性血液透析患者贫血的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2021，30（6）：536-540.

[14]耿毓汕，刘先慧，赵娜.基于铁代谢途径探讨罗沙司他对血液透析肾性贫血患者的疗效[J].中国处方药，2022，20（5）：73-74.

[15]王宁，刘亚，戴春.罗沙司他对透析合并肾性贫血患者的疗效[J].中国临床医生杂志，2022，50（5）：573-576.

[16]陈豫闽，刘俊英，贾国强，等.罗沙司他在维持性腹膜透析患者肾性贫血治疗中的应用效果[J].广东医学，2021，42（2）：216-220.

[17]傅奕，石春珍，李鑫，等.罗沙司他治疗初始血液透析患者肾性贫血临床疗效评价[J].中国血液净化，2022，21（7）：483-486.

[18]孔祥栋，许金华，余杨洁，等.罗沙司他在维持性血液透析患者肾性贫血治疗中的应用效果观察[J].中国医药导报，2020，17（33）：126-128.

[19]刘颖，林洪丽.慢性肾脏病贫血与炎症[J].中国实用内科杂志，2020，40（11）：908-911.

[20] SHU S，WANG Y，ZHENG M，et al.Hypoxia and hypoxia-inducible factors in kidney injury and repair[J].Cells，2019，8（3）：207.

（收稿日期：2022-11-24） （本文编辑：何玉勤）