血浆置换联合双重血浆吸附模式人工肝治疗对纤维蛋白原的影响

代梅 申友书 赵菲 肖乐尧 杨平 罗亚文

肝功能衰竭是一种危及生命的综合征,其发病率随着酒精的使用以及肥胖和糖尿病的日益流行而增加,并构成重大的全球经济负担[1]。由于供体器官严重短缺,人工肝支持系统(artificial liver support system, ALSS)作为临床一线治疗手段已取得较好的效果[2]。如今血液来源严重短缺,血浆置换(plasma exchange, PE)使用大量新鲜冷冻血浆进行单次替代会带来柠檬酸酸中毒、过敏反应和潜在感染等风险[3]。采用中性大孔树脂和离子交换树脂的双重血浆吸附(double plasma molecular absorb system, DPMAS)是人工肝的新模式[4],但存在不能补充白蛋白、凝血因子等物质的缺点。研究表明,DPMAS和PE这两种非生物人工肝治疗模式各有利弊,联合使用可以弥补单独应用的缺点[5]。重症急性肝炎和终末期肝病与凝血筛查试验的明显异常有关,包括纤维蛋白原水平极低和凝血酶原时间显著升高[6]。在创伤和围手术期后,已发现低纤维蛋白原水平是出血过多、输血需求增加和不良结局的危险因素[7],但鲜见在不同人工肝模式治疗对纤维蛋白原水平影响的相关报道。故本研究比较PE和PE+DPMAS人工肝治疗模式对患者纤维蛋白原的影响,现将结果报道如下。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集2020年1月—2022年5月于遵义医科大学附属医院就诊的58例终末期肝病患者的临床资料,根据采取的人工肝治疗模式不同将接受PE治疗的29例患者纳入对照组,其中男22例,女7例,平均年龄(51.20±8.87)岁,平均住院时长(25.48±15.16)d,包括24例肝衰竭、1例胆汁淤积性肝炎、4例乙型肝炎肝硬化;接受PE+DPMAS的29例患者纳入试验组,其中男26例,女3例,平均年龄(49.45±14.31)岁,平均住院时长(26.59±11.07)d,均为肝衰竭患者。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

纳入标准:①患者符合2022版《人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022年版)[8]》中的人工肝适应证;②年龄> 18岁。排除标准:①活动性未经治疗的脓毒症患者;②弥漫性血管内凝血患者、需要高剂量血管升压药[去甲肾上腺素 >0.5 mg/(kg·min)]的显著血流动力学不稳定或有不可逆脑损伤迹象患者;③非肝源性昏迷患者;④共病(肝外瘤变、纽约心脏协会功能等级>III的严重心肺疾病、氧或激素依赖性慢性阻塞性肺疾病);⑤恶性肿瘤相关肝衰竭和妊娠;⑥有肝移植活体供者的患者。

三、治疗方法

所有患者均接受内科保守治疗(保肝、降酶、退黄、改善微循环、促肝细胞生长等对症支持治疗)。局部麻醉下股静脉穿刺留置股静脉单针双腔导管,PE组给予血浆置换治疗,循环血量1500～6350 mL,常规给予低分子肝素500 U,地塞米松5～10 mg,葡萄糖酸钙5 g+5%GS250 mL,泵速130～150 mL/min,低分子肝素钙500 U,治疗时间约为3 h。PE+DPMAS组采用血液灌流器(HA330-Ⅱ健帆生物科技集团有限公司)和血浆胆红素吸附器(BS30珠海健帆生物科技股份有限公司)串联进行血浆吸附,在PE结束后,依次给予患者血浆吸附,治疗时间需要4～5 h。根据患者情况追加肝素抗凝或地塞米松抗过敏,全程心电监护,密切关注患者不适反应。

四、观察指标

比较两组治疗前后的实验室指标(特别是纤维蛋白原)变化情况:总胆红素(TBil)、纤维蛋白原、血小板、淋巴细胞绝对值、白蛋白、前白蛋白、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、纤维蛋白原/白蛋白(FAR)、纤维蛋白原/前白蛋白(FPR)。比较两组上机后发生的不良反应:瘙痒、皮疹、寒战、腹胀、呼吸困难等。

五、统计学方法

结 果

一、两组治疗前后实验室指标比较

PE组和PE+DPMAS组治疗前后TBil、纤维蛋白原、淋巴细胞绝对值、前白蛋白、ALT、AST、FAR、FPR比较,差异均具有统计学意义(P<0.05);PE+DPMAS组治疗前后血小板比较,差异具有统计学意义(P<0.05),两组治疗前后白蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后生化指标比较(n=58)

二、两组治疗中发生不良反应比较

PE组和PE+DPMAS组治疗过程中瘙痒、皮疹、血压、心率下降、寒战、腹胀、呼吸困难发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较

讨 论

肝脏是纤维蛋白原和凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ合成的部位,在肝功能不全的患者中,由于蛋白质功能障碍和合成功能差,这些因子水平较低。ELSD患者在各种因素的影响下导致大量肝细胞坏死,从而诱发一系列并发症,包括解毒、合成、生物转化、免疫反应的恶化,导致体内细胞毒性物质的积累,进一步损害肝功能[9]。一项研究表明[10],分子吸附剂再循环系统(MARS)治疗ACLF患者安全、耐受性好,可显著降低患者死亡率。近期研究发现[11],大容量PE治疗急性肝衰竭(ALF)可显著提高患者的生存期。PE和DPMAS联合既可以特异性吸附胆红素,还可以清除炎症因子和其他毒素,同时不会丢失自体血浆,改善DPMAS引起的凝血物质及白蛋白的少量消耗,缓解血浆资源短缺问题。

在本研究中,我们发现PE或PE+DPMAS治疗对纤维蛋白原消耗均有显著影响,且PE+DPMAS治疗模式对纤维蛋白原消耗较PE更低。文献报道DPMAS治疗模式更容易出现纤维蛋白原耗损,而当PE与DPMAS联合治疗时,我们证实了PE的组合可以补充凝血因子和白蛋白,改善DPMAS引起的凝血物质和白蛋白的消耗,这与从它们的技术特性中预期的结果一致[8]。纤维蛋白原水平比INR与血小板水平结合作为出血风险的衡量指标更有意义,虽然低纤维蛋白原水平与出血风险增加相关,但尚未明确表明纤维蛋白原的纠正可降低出血[12]。ALSS疗法被认为有助于替代肝功能,为肝脏恢复提供机会或在移植前稳定临床状态[13],但对于患者的选择、时间、体积、技术(过滤/离心)、治疗次数、间隔(每日/隔日)、停止规则和终点仍没有共识。

本研究中两种治疗模式均显著降低了血清TBil、纤维蛋白原、淋巴细胞绝对值、ALT、AST、FAR、FPR水平,在PE治疗模式下血小板有所下降,但效果并不显著,而PE联合DPMAS则显著降低了血小板水平,可能与DPMAS模式损失凝血因子且吸附凝血因子等物质有关,肝衰竭患者血小板减少是多因素的,包括血小板生存期缩短、血小板隔离和/或骨髓反应不充分[14]。综上所述,PE单独或联合DPMAS人工肝治疗模式均会降低凝血功能,且后者效果更加显著,两者均能显著改善慢性肝病患者肝功能,不良反应的发生率没有差异。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。