基于数据挖掘及癌毒病机探讨多发性骨髓证治方药及临床策略*

冯小苏 ，孔祥图，于慧，陈晓丽，朱垚，陆明，倪海雯

1 南京中医药大学 江苏南京 210023

2 南京中医药大学附属医院 江苏南京 210029

3 南京医中科技数据挖掘中心 江苏南京 210029

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以克隆性浆细胞异常增殖为特征的恶性疾病，多发于中老年人，中位年龄69 岁，是血液系统第2 常见的恶性肿瘤[1]。MM 主要表现为高钙血症、肾损害、贫血、骨病、高黏滞血症等，临床仍无法完全治愈。目前治疗方法主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC），双特异性T 细胞衔接器（bispecific T-cell engagers，BiTE）、自体/异体造血干细胞移植、CAR-T 等方法[2]。新药及新兴治疗方法的出现和使用明显改善了MM患者的预后，该病的异质性及克隆演变等导致该病依然不可治愈，复发、耐药、并发症及副反应仍是临床的主要挑战[3]。

该病真实世界的管理中愈加重视患者生活质量的提高，中医药在该病中提高患者治疗耐受，改善患者临床症状等方面有着显著优势[4]。导师倪海雯为全国第4 批优秀中医临床人才，以国医大师周仲瑛教授癌毒病机学说指导骨髓瘤的中西整合治疗，在运用中医药改善患者化疗、靶向治疗、放疗中的并发症及毒副作用，增加治疗敏感性，提高患者生活质量方面积累了丰富的临床经验。本研究通过数据挖掘及癌毒病机学说总结导师倪海雯主任辨治多发性骨髓瘤经验及用药规律，以期为临床提供新思路。

资料与方法

1 病例资料来源

病例资料来源于2016 年7 月—2021 年2 月倪海雯主任于江苏省中医院血液科收治的71 例多发性骨髓瘤患者。将患者病例资料录入excel 表格，包括姓名、性别、年龄、就诊日期、中医诊断、西医诊断、证型、病机、症状、舌苔、脉象、处方等，形成多发性骨髓瘤原始临床资料数据库。

2 病例纳排标准

2.1 纳入标准 符合多发性骨髓瘤西医诊断标准者[5]；临床资料完整者，包括基本资料、四诊信息、中西医诊断等内容；年龄、性别不限。

2.2 排除标准 合并严重心、脑、肝、肾等器官功能衰竭；合并其他恶性血液系统肿瘤；经治疗后主要症状无缓解。

3 数据库构建

在原始临床资料数据库基础上，将符合纳排标准的病例资料，录入Medcase Ver5.2 诊籍中医师工作室-名老中医经验传承辅助平台，建立多发性骨髓瘤临床资料数据库。数据录入由专人负责，录入完成后进行二次审核。不同研究人员录入及审核，控制相异率＜3%。

4 数据预处理

针对多发性骨髓瘤临床资料数据库文本录入过程，出现明显的诊断、症状、病机、舌苔、脉象、处方等数据源中的错字、别字、误字、异体字及剂量的错记、误记、漏记等非研究性数据噪点，进行溯源性预处理，达到降噪、优化的目的。

5 数据规范化

预处理后的多发性骨髓瘤临床资料数据库整体数据，依据研究类型进行数据规范化。参考《中医诊断学》[6]对症状、舌苔、脉象、病机项集进行清洗规范；参考《中药学》[7]对药物名称、剂量、炮制方法等进行清洗规范。数据规范化操作参考《中医临床医案数据挖掘研究数据规范化标准》（QB/GL MCT 102-2019）操作执行。

6 数据分析

本次数据研究方法采用地区通用数据处理平台Medcase V5.2 数据记录挖掘系统进行数据分析处理。使用XMiner V1.0 中医药数据挖掘平台进行格式化和编码，运用强化FPGrowth 算法构建加强关联规则数据挖掘模型[8]，使用 Xminer Operation Tool 运算工具对研究数据进行挖掘处理和逻辑分析，对计量性趋势数据运用 Medcase Chart 进行解构分析与图形、序列表达。

结 果

1 研究基线分布

按照纳入标准及排除标准进行严格删选，得到符合入选标准的共71 人次，382 诊次，平均每例5.38诊次。其中男40 例，占总人数的 56.34%，女 31 例，占总人数的43.66%；共计男182 诊次，占总诊次的47.64%，女200 诊次，占总诊次的52.36%。患者年龄在42 ～90 岁，平均年龄65.5 岁，所有年龄段中60 ～69 岁年龄段人次最多，占总人次的40.85%。

2 频数分布

2.1 临床症状频谱分布 多发性骨髓瘤临床症状频次大于8 次的临床症状共30 项，其中前 10 位由高到低依次为乏力、腰痛、肢体麻木、咳嗽、头晕、纳差、背痛、活动不利、胸闷、寐差。见表1。

表1 临床症状分布（频次＞8）

2.2 舌象频谱分布 从多发性骨髓瘤患者舌象分析，本研究共涉及舌象16 种，出现频次≥14 次的舌象，由高到低依次苔白、质红、质淡、苔薄、苔腻、质暗、苔黄、少苔、质紫、齿痕。见表2。

表2 舌苔分布

2.3 脉象频谱分布 本次数据挖掘研究中，多发性骨髓瘤患者脉象共涉及9 种，由高到低频次依次为细、弦、弱、数、涩、滑、沉、虚、浮。细脉频次最高，为288 次，频率为46.91%；弦脉次之，为91 次，频率为14.82%。见表3。

表3 脉象分布

2.4 病机频谱分布 本次数据挖掘中主要涉及病机要素共7 种，频次由高到低依次为虚、毒、瘀、痰、风、寒、湿。其中虚、毒、瘀出现频次最高，分别为370、340、331，分别占33.76%、31.02%、30.2%。见表4。

表4 病机分布

2.5 药物频谱分布 在71 例多发性骨髓瘤患者的治疗中，倪海雯主任共使用中药317 味，其中频次＞36 次的中药共32 味。其中茯苓用药频次最高，其次为炒稻芽，频次分别为173 次、148 次，频率分别为4.37%、3.74%。按使用频次由高到底前10 位，依次为茯苓、炒稻芽、麸炒白术、泽泻、麸炒山药、仙鹤草、炒薏苡仁、蒲公英、炒麦芽、太子参。见表5。

表5 中药分布（频次＞40）

3 集外关联规则

3.1 临床症状与病机集外关联 对本研究纳入的所有临床症状与病机证素进行集外关联运算，设置支持度＞0.08，置信度＞0.7，得到临床症状与病机集外关联规则项集31 组。见表6。

表6 临床症状与病机集外关联规则项集（支持度＞0.08，置信度＞0.7）

3.2 病机与中药集外关联 对本研究纳入的所有病机证素与中药进行集外关联运算，设置支持度＞0.15，置信度＞0.2，得到病机与中药集外关联规则项集33组。见表7。

3.3 临床症状与中药集外关联 对本研究纳入的所有临床症状与中药进行集外关联运算，设置支持度＞0.07，置信度＞0.1，得到临床症状与中药集外关联规则项集31 组。见表8。

表8 临床症状与中药集外关联规则项集（支持度＞0.07，置信度＞0.1）

4 聚类分析结果

通过系统聚类方法对频次大于45 次的21 味高频药物进行聚类分析，共得出5 个药物聚类组合。见表9、图1。

图1 中药系统聚类

表9 中药结构性聚类群集值

讨 论

随着新药的使用，多发性骨髓瘤患者的生存期逐渐延长，新药时代该病的治疗目标愈加关注生活质量及并发症管理[9-10]。“多发性骨髓瘤”为现代病名，根据本病临床症状，现代医家多将其归属于“骨痹”“腰痛”“虚劳”“骨蚀”等范畴。2009 年国家中医药管理局全国中医血液病重点专科协作组将其命名为“骨髓瘤”[11]。

“骨痹”最早见于《素问·长刺节论篇》“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。“骨蚀”出自《灵枢·刺节真邪》：“虚邪之入于身也深，寒与热相搏，久留而内着，寒胜其热，则骨疼内枯；热胜其寒，则烂肉腐肌为脓，内伤骨，内伤骨为骨蚀”。目前，多发性骨髓瘤发病的原因尚未得到统一认识。一般认为，MM 的发病多因先天禀赋不足或后天调摄不当致正气亏虚，痰瘀邪毒内生，经络血脉循行受阻，加之外邪乘袭，内外合邪，搏结于骨，蚀骨伤髓，而发为骨痹[12]。

1 基于国医大师癌毒学说及病机十三条的核心病机要素

导师在临床传承国医大师周仲瑛教授癌毒学说，正虚癌毒为肿瘤性疾病的核心病机，癌毒易夹杂他邪[13]。多发性骨髓瘤临床表现多端，以癌毒理论结合病机十三条复合病机理论，正虚癌毒为其不同于其他内科杂病的根本，夹杂痰热瘀之邪，以病机要素为纲领，虽病症多端，不离“毒、痰、瘀、热、虚”五端[14]。

2 MM 的症状及病机特点

MM 患者临床症状主要表现为乏力、头晕、纳差、寐差、腰膝酸软等脾肾亏虚之象。《素问·六节藏象论篇》指出“肾者封藏之本也，精之处也，其充在骨”。《景岳全书·传忠录·命门余义》有“命门为元气之根，为水火之宅。五脏之阴气，非此不能滋；五脏之阳气，非此不能发”[15]。肾藏精，为先天之本，藏元阴元阳，为五脏阴阳之本。《素问·灵兰秘典论篇》云：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”脾主运化，为气血生化之源，为后天之本。《素问·五脏生成篇》指出：“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”脾与肾，先天与后天相互滋养。多发性骨髓瘤患者多年过半百，肾精耗损，腰府失养；肾气化生不足，五脏失于濡养，脾气亏虚，运化功能失调，气血生化乏源，营阴不足，阳气无所依附，不能入于阴而出现乏力、头晕、纳差、寐差等症状。其次为浊毒瘀血结聚致经络血脉循行受阻，不通则痛，表现出的腰痛、背痛、骨痛、身痛、肩痛、下肢疼痛等各部位疼痛症状，进而影响肢体功能出现活动不利之症状。患者本已正气亏虚，复因起居不慎，外感六淫邪气，内外合邪，犯肺凌心，出现咳嗽、咳痰、 胸闷、心慌气喘、气短等症状。从高频舌脉进行分析，MM 患者舌质以质红、质淡、质暗最为多见，舌苔以苔白、苔薄、苔腻为特征，舌形多见齿痕舌，脉象以细脉为最多，体现了多发性骨髓瘤患者以脾肾亏虚为本的特征。

倪师认为，多发性骨髓瘤病位在骨髓，病变脏腑主要涉及脾、肾。其病机总属本虚标实，以脾肾亏虚为本，痰瘀毒邪互结为标。

3 新药时代MM 中西整合中医治疗策略及方药特点

3.1 治疗原则 倪师倡导中西医结合，分期分阶段治疗。本病西医治疗以蛋白酶体抑制剂为基础的联合治疗为主，初期为诱导缓解阶段，患者毒邪症状表现明显，邪气盛，此时治疗以足量足疗程西药攻伐为主，中医治以健脾益肾为主；中期为巩固治疗阶段，此期为大剂攻伐过后，正气亏虚，本虚为主，治以健脾益气，补肾滋阴；后期为维持治疗阶段，此期患者攻伐之西药减量，治疗以“瘥”后防复为主，攻补兼施，治以健脾滋肾，消积解毒。本病治疗以扶正抗癌贯穿始终，区分“痰、热、瘀、虚”之夹杂，分别投以化痰解毒、清热解毒、化瘀解毒、扶正解毒[16]。

3.2 MM 用药及组方特点 通过分析多发性骨髓瘤患者高频用药可知，倪师治疗MM 多使用补虚药、利水渗湿药、理气药、消食药、清热药、活血化瘀药等。补虚药中，又以平补脾肾者为多。倪师主张多发性骨髓瘤以脾肾亏虚为本。

发病初期肿瘤负荷高，患者常以足量蛋白酶体抑制剂的西医治疗为主，脾肾本虚，攻伐之力强，则正气更损，表现出乏力、纳差、头晕等虚象。此期治疗，倪师善用太子参、当归、炙甘草、菟丝子、白术、山药等平补脾肾之气，辅以炒稻芽、炒麦芽健运脾胃以资化源，少佐陈皮、苏梗调理气机升降，强调此期治疗勿犯虚虚之戒，治当以补益脾肾为先。多发性骨髓瘤以骨髓中克隆性浆细胞异常增殖为特点，血液中可出现大量异常单克隆免疫球蛋白，常通过对肾小管直接的毒性作用、炎性作用、管形形成及高钙血症等其他非肾性原因导致肾损伤[17]。对于合并严重肾损伤的患者，辅以茯苓、泽泻、薏苡仁、扁豆花等淡渗清利泄浊之品可以起到明显的减毒增效、促进患者肾功能恢复的作用[18]。

维持治疗阶段以“攻补并行”为原则，在补益脾肾的基础上，加用活血、解毒等祛邪之品。若热象明显者，常予白花蛇舌草、半枝莲清热解毒、活血止痛，研究表明白花蛇舌草提取物可通过阻滞细胞周期抑制骨髓瘤细胞的增殖[19]。若气滞血瘀之象重，常予姜黄以破血逐瘀，有研究证实，姜黄素可通过对抑癌基因进行去甲基化及促进细胞凋亡抑制骨髓瘤细胞增殖[20]。

对频次大于45 次的21 味高频药物进行聚类分析共得到5 个聚类组合。第一类：当归、泽泻、太子参、炒薏苡仁、片姜黄、蒲公英。当归补血活血，太子参益气健脾，生津润肺，二者合用气血并补。炒薏苡仁健脾止泻之力强，配以泽泻则利水渗湿之力更效。姜黄活血行气，通经止痛，蒲公英清热解毒。本方补益与祛邪并用，又辅以淡渗利湿之品，为多发性骨髓瘤合并肾损害者维持治疗阶段常用配伍。第二类：薏苡仁、醋莪术、陈皮、黄芩。薏苡仁解毒散结、利水渗湿之力效，醋莪术破血行气，消积止痛，黄芩清热燥湿，泻火解毒，四药共奏驱邪之功。本方为巩固治疗阶段攻伐药组常用配伍，以消积解毒为主。临证时，倪师常配以补益脾肾之品，少佐陈皮理气健脾，燥湿化痰。第三类：麸炒山药、茯苓、扁豆花、炙甘草。麸炒山药益气养阴，平补脾肺肾，茯苓利水渗湿，健脾宁心，扁豆花化湿，炙甘草补脾和胃。本方为补益脾肾之基础配伍。第四类：苏梗、菟丝子、炒麦芽、白花蛇舌草。菟丝子入肝、脾、肾经，《本草汇言》记载“菟丝子，补肾养肝，温脾助胃之药也”[21]。炒麦芽行气消食，健脾开胃，苏梗理气宽中，白花蛇舌草消癌解毒。第五类：麸炒白术、仙鹤草、炒稻芽。麸炒白术健脾益气，仙鹤草补虚强壮，炒稻芽和中消食。

综上所述，本文通过数据挖掘技术及癌毒病机理论初步总结了导师倪海雯主任课题组治疗多发性骨髓瘤的用药规律及经验，多发性骨髓瘤核心病机以正虚癌毒为主，夹杂痰、瘀、热，脾肾亏虚，癌毒内蕴为本，痰瘀热毒搏结为标，治疗上倡导区分不同治疗阶段，区分中西医治疗权重，根据病变阶段调整“攻补”主次，以国医大师周仲瑛教授癌毒理论为指导，以十三病机要素复合病机分析核心病机要素，复法组方，逐步建立理法方药更加完备的病证结合临床诊疗体系，为新药时代多发性骨髓瘤的辨治提供了新思路，提高中医药在解决疑难复杂疾病中的作用。