高血压、高血脂、高血糖对自体动静脉内瘘成熟影响的研究进展

李燕 黎凤乾 宁春

摘要 从血管形态学视角综述患有高血压、高血脂、高血糖等对血液透析病人自体动静脉内瘘成熟影响的机制，高血压、高血脂、高血糖对自体动静脉内瘘成熟会产生负面影响，提示应加强血液透析病人高血压、高血脂、高血糖监测，提高病人生命质量。

关键词 自体动静脉内瘘成熟障碍；高血压；高血脂；高血糖；内膜增生；血管内皮；综述；护理

doi：10.12102/j.issn.2095－8668.2023.07.014

据《2020年健康医疗预测报告》显示，我国高血压、高血脂、高血糖患病人数共计3.5亿人，已成全球高血压、高血脂、高血糖人数最多的国家。腹部肥胖、血压升高、血糖升高和血脂异常是发展成慢性腎脏病（CKD）的潜在危险因素，糖尿病和高血压是导致慢性肾脏病和终末期肾病（ESRD）的主要原因［1］，高血压、高血脂、高血糖对ESRD病人生命构成严重威胁。近年来，ESRD病人人数一直在持续增长，截至2020年12月，全国血液透析病人69.3万人，相比2011年增长了3.1倍，预计到 2030 年，全球ESRD病人人数可能会超过 200 万人。血液透析是ESRD病人最常用的治疗方式［2］。自体动静脉内瘘（AVF）因具有操作简单、并发症少、感染少、能反复穿刺等特点，成为ESRD病人血液透析的首选血管通路［3］。《中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）》［4］建议80%以上的血液透病人使用AVF，日本约有90%病人使用AVF［5］。然而，由于年龄［6－7］、性别［8］、凝血因子［9］、糖尿病［10－12］、高血压［10］、低血压［13］、吸烟［10］、肥胖［14］、缺氧［15－16］、静脉直径［7，17－18］、手术医生操作技术［19］等原因导致内瘘成熟失败，不能使用，26%～62%存在早期成熟障碍［7］，需要通过手术修复促进其成熟，不仅会增加病人疼痛和感染风险，也会增加病人经济负担。AVF 失败是一个复杂的病理生理过程，其中多种因素相互作用，本研究从血管形态角度综述高血压、高血脂、高血糖对AVF成熟影响的机制。

1 高血压、高血脂、高血糖的认定及其相互影响

依据《中国高血压防治指南（2018修订版）》《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》《中国2型糖尿病防治指南2020年版》，病人收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，空腹静脉血总胆固醇≥6.22 mmol/L、三酰甘油≥2.26 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）≥4.14 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）＜1.04 mmol/L，随机血糖≥11.1 mmol/L、空腹血糖≥7 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥6.5%，认为患有高血压、高血脂、高血糖。高血压、高血脂、高血糖会增加血液黏度，导致血管阻力增加，使血管壁受损，高血压、高血脂、高血糖常常是相伴相随，有明显的家庭遗传倾向。我国著名心血管病专家霍勇、葛均波教授等提出“三高共管”理念［20］。目前，我国高血压、高血脂、高血糖人群逐渐增多，并呈明显的年轻化、低龄化特点。有研究表明胰岛素抵抗是三者联系的关键［21］。胰岛素抵抗可诱发血脂异常、动脉粥样硬化。胰岛素抵抗引起高胰岛素血症，可通过激活交感神经系统和肾素－血管紧张素系统、血管平滑肌细胞增殖等调控血压；血压升高损伤血管内皮，使脂蛋白进入血管壁，造成血脂异常［21－22］。

2 AVF

2.1 AVF概述及成熟过程

AVF是通过手术将动脉与邻近的静脉直接连接，使动脉血流入浅表的静脉［23］，为血液透析病人重新建立血管通路，方便血液透析。动脉血流入静脉后，静脉壁剪切应力增加，血管内皮和外膜感知这些血流动力改变，使静脉血管向外重塑［24］，静脉直径扩张，管腔增大，管壁增厚，血流通畅，经过6～8周AVF逐渐成熟。根据《中国血液透析用血管通路专家共识》（第2版），AVF的成熟标准主要基于以下临床判断：吻合口震颤良好，瘘体段静脉平直、表浅、血管壁弹性好，易于穿刺，在整个透析过程均能提供充足的血流量，满足1周3次以上的透析需要。

2.2 AVF成熟障碍的病理生理机制

AVF静脉壁分为外膜（细胞外基质、成纤维细胞和免疫细胞组成），中膜（平滑肌细胞和一些细胞外纤维组成）和内膜（内皮细胞组成）。内膜增生（IH）是造成AVF成熟障碍的主要原因［8］，其中炎性细胞（主要是巨噬细胞）以及血管平滑肌细胞（SMC）、肌成纤维细胞和成纤维细胞是导致内膜增生的细胞［25］。AVF造瘘术，改变血流动力学，损伤静脉壁血管，造成血管平滑肌细胞异常迁移、增殖，细胞外基质结构的变化，结缔组织基质沉积，使血管向内重塑，引起内膜增生［16，26－27］。过度的内膜增生会影响静脉口径和厚度，导致内瘘扩张失败以及吻合口的狭窄和血栓［28］。但是，有研究表明AVF术前存在的内膜增生与微钙化或中层纤维化对 AVF成熟没有影响［27，29］。目前，超过2/3的 ESRD 病例由慢性疾病引发［28］，如糖尿病、代谢综合征和高血压等。因为高血压、高血脂、高血糖患病数量在我国较高，已引起全社会的普遍关注，且高血压、高血脂、高血糖人群在ESRD病人中较普遍，严重影响生命健康。

3 高血压、高血脂、高血糖对AVF成熟影响的机制

正常的血管内皮在预防血栓形成、调节凝血因子和脂质的转运起着至关重要的作用［6］，然而，高血压、高血脂、高血糖容易造成血管内皮功能受损。当血管内皮受损时，易激活炎症、血小板和平滑肌细胞，使血管壁增厚、血管硬化［6，25］，引起AVF血管异常重塑，最终导致AVF的成熟失败。

3.1 高血压对AVF成熟影响的机制

高血压是AVF早期成熟的危险因素［10，30］。不受控制的高血压会造成内瘘术后出血或血肿，甚至是内瘘静脉血管内皮损伤。高血压病人AVF血管内皮受损的主要机制是产生氧化应激，导致一氧化氮（NO）分解，当一氧化氮减少时，血管内皮失去保护血管壁能力而引起动脉硬化和血栓形成［31］，因为一氧化氮可舒张血管，抑制血小板聚集、平滑肌细胞增殖、单核细胞黏附和黏附分子表达。高血压病人因内皮受损，降低血管舒张，引发内瘘血管巨噬细胞（CD68阳性细胞）和T细胞浸润［6］。这2种炎性细胞会引起中膜和内膜细胞增殖，使新内膜变厚［32］，同时会加重静脉壁炎症，对AVF成熟产生不利影响。因此，严格控制血压可增加AVF通畅率［30］。

3.2 高血脂对AVF成熟影响机制

血脂异常时，滞留在血管中的低密度脂蛋白（LDL）会被单核细胞吞噬，形成泡沫细胞，泡沫细胞在血管内膜下沉积，形成脂质斑块，不断增长的斑块会缩小血管腔，当血管壁不稳定的斑块脱落时，血管变硬、弹性减弱，形成血栓，使动脉粥样硬化病变。尿毒症病人血脂异常时，加速动脉硬化，增加AVF血栓的风险［33］。目前，血脂异常对内瘘成熟的影响还有很多未知领域。其中低胆固醇和 低HDL－C很可能是炎症的代表，低HDL－C可通过增加转化因子β1（TGF－β1）诱导内膜增生和细胞外基质过度沉积，造成AVF血栓［34－35］。建议进行定期血液透析的病人使用他汀类药物、科学饮食、增加体育锻炼［36－37］，但在AVF重塑过程中他汀类药物的抗炎作用暂不清［38］。

3.3 高血糖对AVF成熟影响机制

糖尿病病人由于长期处在高血糖情况下，体内易形成糖化蛋白，最终会形成一种不可逆的晚期糖基化终末产物，是早期血管内皮功能障碍的关键危险因素，其在内皮细胞壁中集聚，破坏细胞的结构和功能，降低一氧化氮的生物利用度和细胞表面结构，产生炎症反应，加速血管损伤。在AVF 构建过程中，糖尿病静脉血管造成损伤后，内皮会受到干扰，从而损害静脉血管重塑［6］。高血糖对2 型糖尿病血管的有害影响通常会因伴有胰岛素抵抗相关的疾病（高脂血症和高血压）而增加，高血糖相关的氧化应激激活还原辅酶Ⅱ［NAD（P）H］氧化酶的活性，持续的 NAD（P）H 氧化酶生成，刺激活性氧（ROS）的合成和分泌，ROS在AVF成熟过程中，使平滑肌细胞迁移和增殖，从而影响AVF 成熟［39］。建议加强病人日常血糖管理，监测糖化血红蛋白。

4 促进AVF成熟的研究进展

西洛他唑是磷酸二酯酶－3抑制剂，可抑制血管损伤引起的内膜增生和血管病变，可舒张血管、抑制血小板活化和聚集，抑制血栓形成，增加四肢血流量，改善血脂，抑制血管平滑肌细胞生长，有助于减少 AVF 成熟失败［28］。

小窝蛋白1（caveolin－1，Cav－1）是AVF 成熟的关键调节因子，内皮Cav－1 刺激一氧化氮合酶（eNOS）活性，产生了更多的一氧化氮，从而限制壁增厚和新生内膜增生，调节AVF 重塑，并改善AVF 的通畅性。增强Cav－1活性可降低 AVF 失败的风险，是减少ESRD病人AVF成熟失败的新策略［40］。

血管内皮细胞生长因子A（VEGF－A）是一种多功能细胞因子，VEGF－A 表达降低可促进内皮细胞健康、一氧化氮和前列环素产生、血管舒张、抗血栓形成，抑制平滑肌增殖，血管内皮细胞生长因子表达增加与早期 AVF 血栓形成有关［32］。在AVF成熟时使用抗 VEGF－A 疗法可减少静脉内膜增生［41］。VEGF－A基因治療是促进AVF内瘘成熟的一种新手段。

远红外线照射能激活内皮细胞，促进血液循环，增加血管内皮的再生和修复能力，增加机体白细胞吞噬功能，消除相关的炎症，能有效扩张血管，抑制血管平滑肌的增殖，减轻血小板的聚集和血管痉挛［11］。因此，远红外线照射能促进术后AVF成熟，缩短内瘘成熟的时间。

有研究表明，通过RNA 测序（RNA－seq）分析内瘘创建后成熟或失败的静脉，搜索与AVF成熟失败相关的基因，加快发现预防目标［42］，减少AVF 成熟失败，希望未来在这一领域有所突破。

5 小结

目前，AVF成熟障碍尚无有效的预防措施，通过了解高血压、高血脂、高血糖可诱导炎症、血管内皮损伤、细胞增殖等引起内膜增生形成原因，探究AVF失功的机制，推动新的治疗手段及血管通路护理研究的发展，降低内瘘成熟失败率，提高透析病人的生命质量。

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（收稿日期：2022－05－29；修回日期：2023－02－25）

（本文編辑王雅洁）