以糖尿病酮症就诊的线粒体糖尿病1例并文献复习

马国翠，王珍珍，戴武，曹永红

线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus，MDM）属于特殊类型糖尿病，是一类临床上相对少见的单基因糖尿病，发生糖尿病酮症较少见。本研究报道1 例2020 年5 月入院时有糖尿病酮症、最后确诊线粒体糖尿病，分析其临床特征及诊治过程，并进行相关文献复习，以期有助于临床医师对该病的诊断和治疗。

1 病例资料

先证者，女，31 岁，2020 年5 月2 日因“多尿、多饮、体质量下降1 年余”入院。现病史：病人2018 年底出现多尿、多饮、体质量减轻，查随机血糖20 mmol/L，就诊社区医院予二甲双胍早餐前口服0.75 g 降糖治疗，自测血糖一直控制不佳，空腹血糖18 mmol/L 左右，为进一步调整血糖入住合肥市第二人民医院。病程中，有乏力、听力下降，无视物模糊、手足麻木发凉，近1年体质量下降3 kg。

家族史：母亲确诊糖尿病、50 岁左右发病，伴听力下降，现使用口服药控制血糖，具体不详；弟弟患糖尿病、20 岁左右发病、听力明显下降，现胰岛素降糖；1 姨娘及其子女患糖尿病，其儿子车祸死亡，姨娘为口服药降糖，具体不详；其子女降糖方案不详。

查体：体温36 ℃，脉搏78 次/分，呼吸18 次/分，血压110/72 mmHg，身高1.48 m，体质量42 kg，身体质量指数19.18 kg/m2。神志清楚，查体合作，发育正常，无脱水貌，无多毛及黑棘皮症，无皮下脂肪萎缩。头颈、甲状腺、心肺腹、四肢及脊柱查体（-）。双耳听力下降。四肢触觉、痛温觉、压力觉及震动觉均未见异常。

辅助检查如下。生化：葡萄糖30.56 mmol/L，钾3.91 mmol/L，钠137 mmol/L，氯101 mmol/L，二氧化碳22.0 mmol/L，计算血浆有效渗透压312.38 mOSM/L；尿常规：葡萄糖3+，潜血3+（月经期），酮体2+；血气：pH 7.383，碳酸氢根离子20 mmol/L，二氧化碳总量（TCO2） 21 mmol/L；胰岛自身抗体（胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体、锌转铁蛋白8 抗体）均阴性；乳酸2.6 mmol/L（参考值0.1~2.7 mmol/L）；糖化血红蛋白14.5%；尿白蛋白肌酐比值（MA/CR） 33.1 mg/g（参考范围0~30 mg/g）；血脂：三酰甘油1.09 mmol/L，总胆固醇3.47 mmol/L，高密度脂蛋白0.88 mmol/L，低密度脂蛋白2.33 mmol/L。病人酮症纠正后完善胰岛功能检查，结果如表1；双耳乳突CT未见明显异常；双耳纯音听域+声阻抗提示：双侧感应神经性耳聋；血管彩超：双侧颈动脉硬化伴右侧斑块形成；诱发电位：交感神经皮肤反应潜伏期延长；眼底检查提示近视眼底病变。

表1 线粒体突变糖尿病先证者馒头餐试验+C-P释放试验结果

考虑先证者起病年轻，体形消瘦，胰岛功能较差，存在典型的母系遗传，伴有听力减退，故予完善基因检测，结果如下：分析了临床全外显子及毗邻剪接区域，并且重点分析了听力异常、感应神经性耳聋、C-肽水平降低、酮尿等相关表型和遗传病的已知致病基因，未检出与受检者临床表型相关或部分相关的核基因组变异。基因组检测结果发现致病变异线粒体的A3243G 位点突变，先证者及其母亲的异质性变异频率分别为34.7%和0.74%。线粒体基因组检测结果（图1~3），基因组变异NC_012920.1：m.A3243G，受检者血液的线粒体中异质性变异频率为34.7%，受检者母亲血液的线粒体中异质性变异频率为0.74%。病人和母亲对研究方案已签署知情同意书。

图1 线粒体突变糖尿病先证者基因变异频率结果

图2 线粒体突变糖尿病先证者的母亲基因变异频率结果

图3 线粒体突变糖尿病先证者及其母亲基因检测异质性变异结果

2 结果

结合病人临床症状及基因检测结果，最终诊断：线粒体糖尿病、糖尿病酮症。治疗方案：晚十点皮下注射甘精胰岛素20 U联合谷赖胰岛素早16 U中8 U晚8 U 餐前皮下注射，控制血糖。随访：先证者出院后半年随访，现降糖方案为甘精胰岛素14 U，谷赖胰岛素早10 U中6 U晚6 U，监测空腹血糖5~7 mmol/L，餐后血糖8~13 mmol/L，无听力进一步下降。

3 讨论

该先证者及母亲确诊线粒体突变糖尿病。目前已报道有20 余种线粒体基因突变与糖尿病的发病相关，如包括m.C12258A、m.T14709C［1］等，本例病人及母亲突变位点A3243G 是国际上公认最常见的突变点。据国内文献MDM 病人在有母系糖尿病家族史中占比5.28%，在随机选择的2 型糖尿病病人中占比0.64%［2］。MDM 常见临床特征有母系遗传、发病年龄早、胰岛β细胞功能逐渐减退、体形消瘦及该病具有很强的异质性，可表现为神经性耳聋、血乳酸水平增高等［3］。其原因如下：①线粒体DNA 主要来自卵母细胞，故MDM 以母系遗传为主，也可经父亲遗传［4］。线粒体DNA 缺少组蛋白保护及精确自我损伤修复机制，易突变，在糖尿病病人中mtD‑NA 突变率约为1.5%。②线粒体基因突变会加重胰岛β 细胞凋亡，减退胰岛功能［5］。③线粒体是体内能量代谢的来源。其基因突变会致呼吸链缺陷、氧化磷酸化及ATP 产生受影响，表现为累及能量需求较高的组织器官，如肌肉、内分泌腺等［6］。葡萄糖有氧氧化不足，无氧氧化增强，会导致乳酸合成增多，出现血乳酸水平增高。

该病例特点：青年女性，入院时有糖尿病酮症，体形瘦小，伴听力下降；母系有糖尿病家族史，母亲及弟弟听力下降；胰岛功能示胰岛素分泌高峰延迟、严重分泌不足；胰岛自身抗体阴性；有糖尿病并发症。病人及母亲基因检测为A3243G，符合MDM临床特征，确诊线粒体糖尿病。病人家系图示：病人母亲及姨娘有糖尿病，其子代均患糖尿病，符合MDM 的母系遗传，即一般是女方的子女肯定发病。此病人确诊MDM，子代患病风险较正常人明显增加，应关注子代血糖、及早干预。该病人此次以糖尿病酮症就诊入院，究其原因在以下几个方面：①病人起病时未能完整收集病史（尤其是体形消瘦的年轻病人，应注意详细询问家族史、有无伴随症状如听力下降等）；②病人消瘦的青年起病，但首次就诊时未能完善胰岛功能检测，未及时启用胰岛素治疗；③临床医师尤其是非内分泌专业医师对特殊类型糖尿病的认知不够；④该病人入院后检查胰岛功能差，口服二甲双胍疗效不佳，最终出现此次就诊的急性并发症—糖尿病酮症。故明确糖尿病分型，对病人的治疗及预后至关重要。

先证者较母亲而言，发病年龄早且病情重，基因检测同为A3243G，原因可能与突变位点的异质性有关，两者的异质性变异频率分别为34.7%和0.74%。与芬兰的一项大规模研究A3243G 水平可能随后代逐渐增加一致［7］。异质性是指线粒体基因发生突变后，突变型mtDNA 和野生型mtDNA 混合在群体细胞中的情况［8］。人群中较低水平的mtDNA异质性是普遍存在的。但不同程度的异质性及不同位置的基因突变会出现不同的临床表型，其中mtDNA 突变异质性对表型的影响在当A3243G 更为显著［9］。在一般人群中，m.A3243G 的发生率最高报道为0.06%［10］。有些家系中，当A3243G 突变异质性在10%~30%时，同样的突变会导致母系遗传的糖尿病和耳聋［11］。随着A3243G 突变异质性增加，可表现为致命的儿童利氏综合征、慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、糖尿病、耳聋及导致围产期死亡［12］。有研究表明A3243G 异质性水平与年龄呈负相关，利用血液异质性水平的年龄校正公式［13］，年龄-校正后血液水平=（血液异质性）/0.977（年龄+12），计算校正后病人母亲异质性约为3.54%，仍远低于先证者异质性水平。有Meta 分析研究的结果示，线粒体A3243G 异质性与糖尿病发病显著有关，即异质性越大，发生线粒体糖尿病的概率越大，且在子代中发病年龄年轻化［14］。与该先证者及母亲的病情相符，故基因检测突变异质性有助于预测病人MDM病情及转归，有助于临床早期诊治。

MDM 治疗：（1）饮食及运动：MDM 病人常体形消瘦伴能量合成不足，饮食不宜限制过严，以免造成营养不良，加重病情。适当的锻炼可以改善线粒体功能［15］。为避免运动后血乳酸过度升高、蓄积，甚至乳酸酸中毒，不应剧烈运动。（2）降糖药应个体化治疗：①尚有一定胰岛功能的病人，可予促泌剂。餐后血糖未达标者，可加糖苷酶抑制剂。有研究［16］吡格列酮也可使用。②胰岛功能差、急性起病或危重病人，确诊后立即予胰岛素治疗。因MDM 为进行性胰岛β 细胞分泌缺陷，最终需胰岛素治疗。③避免双胍类降糖，因为二甲双胍通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶抑制糖异生，可致乳酸酸中毒［17］。（3）其他：①辅酶Q10 能抗氧化及充当线粒体呼吸链的电子传递载体，改善线粒体功能。②硫辛酸通过保护线粒体膜蛋白而发挥抗氧化作用［18］。（4）基因治疗是根本治疗。相关研究报道使用基因编辑技术ZFN 和TALENs 成功在小鼠体内消除了线粒体中致病突变的DNA［19-20］，但目前还未有关于基因治疗的人体试验。（5）避免耳毒性药物。

糖尿病病人的发病率较高，但实际临床工作中糖尿病的分型有时仍较难。故当存在发病年龄早、非肥胖体形、胰岛β 细胞功能障碍、母系遗传、伴有听力下降的临床特点时应考虑MDM 的可能，要详细询问病史，尽早完善听力专科及基因检测检查以明确诊断、制定合理诊疗方案，帮助病人控制血糖及并发症、延缓病程及改善预后。