合并骨质疏松且无低血镁的Gitelman综合征1例

陈宗存，赖舒畅，王秋怡，蔡小艳，王苑菲，符茂雄

低钾血症是常见疾病，临床上局限于补钾治疗而不去分析其病因的情况较普遍，容易漏诊误治。Gitelman 综合征（GS）是一种遗传性肾小管疾病，患病率约为（1~10）/4 万，以低钾血症为突出表现，常伴有低镁血症［1-2］。既往文献很少报道该病合并骨质疏松症。海南医学院第二附属医院收治1例合并骨质疏松且血镁正常的GS 病人，经补钾、抗骨质疏松等治疗，病情好转。本研究探讨了该例病人的临床特点和诊疗方法。

1 临床资料

男性，26 岁，因“反复四肢乏力14 年，骨痛3 年”于2017 年2 月在海南医学院第二附属医院内分泌科住院。病人14年前出现四肢酸痛、乏力，无怕热、多汗，在当地医院查血钾偏低，诊断“低钾血症”，经补钾治疗后症状缓解。

出院后病人上述症状间断发作，约每1~2 年1次，自行服用钾剂后症状可缓解。近3 年上述症状较频繁，每3~4 月1 次，较前加重，渐有四肢、胸肋部、腰背部及髋关节疼痛，行走困难，伴排尿增多（约10 次/日）。先后多次在多家医院就诊，均诊断“低钾血症”，经补钾治疗症状缓解。1 d前病人上述症状再次出现，查血钾1.75 mmol/L，予补钾治疗但症状未缓解。有肾结石两年余，未手术治疗。家族中无类似病史者。

入院查体：体温37.0 ℃，脉搏94 次/分，呼吸20次/分，血压109/70 mmHg，身高160 cm，体质量36 kg，身体质量指数14.1 kg/m2。发育正常，营养欠佳，体形消瘦。神志清。行走不便，步态呈外八字，下蹲后起身困难。甲状腺无肿大，质软，无压痛，未扪及结节，未闻及血管杂音。心肺腹查体无明显异常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力正常。双膝腱及跟腱反射存在。Babinski征阴性。

辅助检查：血气分析：pH 7.4，实际碳酸氢盐22.1 mmol/L，二氧化碳分压37.4 mmHg。生化：钾2.03 mmol/L，钠130.1 mmol/L，氯95.0 mmol/L，钙2.1 mmol/L，磷0.5 mmol/L，镁1.1 mmol/L，肌酐104µmol/L，ALP 237 U/L。尿沉渣：pH 8.0。24 h 尿钾125.5 mmol/L。24 h 尿钙1.7 mmol/24 h（2.7~7.5），尿钙/肌酐0.08 mmol/mmol。甲状旁腺激素测定，25 ng/L（15~68.3）。卧位醛固酮，0.31 µg/L（0.059~0.174），卧位肾素，每小时8.55 µg/L（0.05~0.79）。甲状腺功能、抗核抗体、多种肿瘤标志物、血睾酮、25羟维生素D 及尿本周蛋白水平未见异常。彩超：双肾结石及右肾囊肿图像。双侧甲状旁腺区扫查未见明显异常图像。CT 示：双侧多发肋骨陈旧性骨折。双侧肾上腺CT平扫未见异常。右肾囊性病变，右肾窦小结石。腰椎双能X 线骨密度测定Z 值=-2.7。GS 相关基因检测结果：受检者携带SLC12A3基因一个杂合致病突变和一个可疑致病突变，分别位于不同等位基因上，符合Gitelman的基因突变（广州金域）。见表1。

表1 Gitelman综合征相关基因测序结果

2 治疗

入院后予口服及静脉补钾、治疗骨质疏松（维D钙咀嚼片600 mg、1 次/天，骨化三醇0.5 µg、1 次/天）、抗醛固酮（安体舒通60 mg，2 次/天）等处理，病人骨痛逐渐缓解、血钾恢复正常，病情好转，于2017年2 月18 日出院。出院后继续服用枸橼酸钾（4 g，3次/天）、安体舒通（60 mg，3 次/天）、维D 钙咀嚼片（600 mg，1次/天）及骨化三醇（0.5 µg、1次/天）治疗。

3 结果

出院时患者骨痛明显缓解，查血清钾3.55 mmol/L。3 个月后复诊时，病人无骨痛，行走自如，复查血清钾3.80 mmol/L。

4 讨论

病人有长期反复低钾血症，尿钾排出增多，血压正常，肾素及醛固酮高，尿钙低，经基因检测，考虑GS。有全身多处关节疼痛，伴多发肋骨骨折，双能X 线骨密度测定提示腰椎Z 值=-2.7，且肝肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺素、维生素D、睾酮水平正常，故诊断GS 合并骨质疏松。GS 是一种罕见的位于常染色体16q13 的SLC12A3 基因失活突变，导致该基因编码的噻嗪类利尿剂敏感的离子通道钠-氯协同转运体（NCCT）功能障碍［1］。GS 具有高度的遗传异质性和表型多样性，临床上容易误诊漏诊［1-2］。GS 和Bartter 综合征（BS）的临床及生化表现存在交叉，但基因突变位点不同，二者的鉴别非常重要［3-4］。区别点如下：GS 是常染色体遗传性疾病，为NCCT基因异常导致肾小管Na+/Cl-联合转运障碍，导致远端集合管对Na+和Cl-重吸收异常，可出现高钙、低镁血症，尿钙减少，甲状旁腺激素（PTH）减少， 常不合并骨质疏松［5-6］。Bartter 综合征因NKCC2、ROMK、CLCNKB 基因缺陷导致Na+/Cl-通道异常，不出现高钙、低镁血症，PTH 升高，尿钙正常或偏高，可合并骨质疏松及泌尿系结石［7-8］。本例病人血镁正常，合并肾结石，符合Bartter 综合征特点，但尿钙低，又提示GS可能，可见两者生化表现有一定重叠。虽然二者临床表现相似，生化表现有部分重叠，但治疗方法不同，因此鉴别病因具有重要临床意义。因两病均存在肾小球旁器增生，故肾活检不能区分。而且，肾穿刺活检未见肾小球旁器增生也不能除外BS 或GS［9］。因此，肾活检不是确诊及区分两者的必要手段。目前认为基因诊断是鉴别诊断的金标准［10］。因此临床上对难以鉴别的病例应当及时行基因检测。治疗上两者均应适当补钾，抑制肾素、醛固酮。非甾体类消炎药可抑制前列腺素（PG）合成，有助于减少肾素，常用于Bartter治疗，但大多数Gitelman病人PG正常，故不主张应用。此外，GS病人常需要联合补镁治疗［11］。Bartter综合征可合并骨质疏松，其机制和长期高尿钙导致继发性甲状旁腺功能亢进有关。但本例GS病人，虽然尿钙低，且甲状旁腺激素正常，亦出现骨质疏松，在临床上罕见。解放军总医院曾报道了GS合并骨质疏松的病例［12］，但该报道的病例的血镁是偏低的，而本例病人的血镁正常。镁是维生素D羟化成为有生物活性的1，25（OH）2D3必需的离子，还参与了多个与骨代谢有关的生化反应，能催化激活碱性磷酸酶［13］。此外，镁能激活成骨细胞增殖，促进骨矿化，增强骨、肌肉对甲状旁腺素和1，25（OH）2D3的敏感性［14］。镁缺乏易引发骨质疏松，导致 骨脆性增加［15］。故镁缺乏可以引发骨质疏松，但本例GS病人的血镁正常，也存在骨质疏松，其发生率极低，发病机制尚不明确。有少量文献报道了GS合并Graves病的病例［16-17］，而Graves 病是一种典型的免疫性疾病，常合并骨质疏松，因此，免疫异常可能是GS并骨质疏松的机制之一。此外，部分文献报道了醛固酮和骨质疏松有关，涉及骨质疏松相关的基因、氧化应激、盐皮质激素受体及上皮钠离子通道等［18-20］，而GS病人常存在高醛固酮血症，因此，高醛固酮可能也是GS并发骨质疏松的机制之一。

本例提示GS 虽然尿钙低，无低血镁，但也可以合并骨质疏松。因此，对存在多关节疼痛的GS 病人，应及时进行双能X 线骨密度检查早期筛查骨质疏松。对于此类病人，积极给予补钾、抗醛固酮及抗骨质疏松治疗可提高疗效。