毛发-肝-肠综合征Ⅰ型1例

唐艳雅，罗笑容，杨京华，2c

毛发-肝-肠综合征（tricho-hepatoenteric syn‑drome，THES），是一种罕见的常染色体连锁的隐性遗传病，发病率低，不同国家之间发病率存在差异［1-2］。根据突变的基因类型，可分为由TTC37 突变引起的毛发-肝-肠综合征Ⅰ型（THESⅠ型）以及SKIV2L 引起的毛发-肝-肠综合征Ⅱ型（THESⅡ型），且THESⅠ型发病率更高，约占现有病例总数的2/3［3］。现将1例THESⅠ型病儿临床资料报告如下。

1 病例资料

1.1 一般情况男，3.5 月龄，因“喂养困难3 月余，反复腹泻2 月余”于2021 年11 月29 日入住广东省中医院。

病儿母亲怀孕2次，分娩1次，第1胎为死胎，本例病儿38+1周剖宫产，出生时体质量2 190 g（

1.2 外院诊疗史8 月3 日病儿出生后20 min 因反复低血糖、气促及喂养困难入住当地新生儿科，期间出现病理性黄疸。脑电图提示为轻度异常新生儿脑电图；胰岛素二项、眼底筛查、泌尿系、肝胆胰脾彩超未见异常。考虑“肺炎”“胆汁淤积综合征”“败血症”等，予无创辅助通气及蓝光照射后，病儿肺部炎症吸收，但黄疸不退，症状好转出院。9 月9日病儿因“发热3 d”再次于当地住院治疗，期间间断出现白陶土样大便，考虑“肺炎”“败血症”“甲状腺功能低下”“胆汁淤积性肝炎”等，予头孢曲松钠静滴控制感染效果不佳，间断发热，白细胞渐进性升高，行骨髓穿刺、腰椎穿刺未见异常，予左甲状腺素钠口服改善甲状腺功能。尿GCMS 分析：尿中见大量4-羟基苯乙酸及少量4-羟基苯乳酸，可能存在肝功能损伤、新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）；血酰基肉碱，提示肉碱缺乏，多种酰基肉碱含量略高，但未见特征性脂肪酸代谢障碍谱；血氨基酸分析提示多种氨基酸含量偏低。心脏彩超提示有卵圆孔未闭或小房缺（5 mm×3 mm）；甲状腺、肝胆、胆囊和胆道收缩功能彩超未见异常；上腹部MRI 及MRCP 肝脏体积增大，格林森鞘（Glission）水肿。当地医院予护肝利胆治疗后，黄疸不退，出现脐疝。病儿遂于9月22 日转往上级医院继续治疗，期间仍咳嗽，间断发热，肺部炎症持续，出现泌尿道感染，白细胞总数及炎症指标升高，但黄疸渐退。外院考虑“肺炎”“败血症”“甲状腺功能低下”“泌尿系感染”“胆汁淤积性肝炎”“先天性心脏缺损”及“鳃裂瘘”等，先后予头孢曲松钠、头孢哌酮钠他唑巴坦纳、亚胺培南西司他丁钠、阿奇霉素、万古霉素、利奈唑胺等控制感染效果不佳，病儿仍有发热，炎症指标偏高。约1.5月龄时，病儿开始出现反复腹泻，为黄绿色水样便伴少许黏液、渣少，无血丝，4~10 次/日，予蒙脱石止泻，益生菌调节肠道菌群及改用氨基酸奶粉均未见改善。后予肠外营养，肠道休息后，腹泻频次稍减少。遂完善全外显子组测序提示：TTC37 上两个变异位点c.3507T>G（p.Tyr1169Ter）来自母亲；c.3464_3465delA（p.Lys1155ArgfsTer3）来自父亲。此外，病儿住院期间反复出现白蛋白、血红蛋白及免疫球蛋白降低，需多次静脉补充维持。

1.3 本院诊疗史外院治疗效果不满意，病儿家长为求进一步中西医结合治疗，遂于11 月29 日入住我院。入院时身长50 cm（

入院完善相关辅助检查：血常规：白细胞19.62×109/L，血红蛋白92 g/L；生化检查提示白蛋白、多项电解质降低；甲功五项：促甲状腺激素6.972 mIU/L；淋巴细胞亚群：CD4 和CD8 计数正常，CD4+/CD8+3.40，NK细胞14.88%；免疫六项未见明显异常；致畸六项：巨细胞病毒IgG（CMV-IgG） 513.2 AU/mL，巨细胞病毒-DNA（CMV-DNA）阴性；铁蛋白1 600.83µg/L；凝血功能：D-二聚体2.59 mg/L，纤维蛋白原降解产物7.44 mg/L；多次复查转氨酶轻度升高，经治疗后恢复正常；腹部平片提示腹腔肠管积气扩张；粪便乳糖不耐受、呼吸道三项、腺病毒、合胞病毒检测阴性；胸部平片考虑肺炎；显微镜下见毛发脆性结节和断裂。甲状腺、泌尿系复查未见异常。

中医方面：四诊合参，辨病属中医“泄泻-久泻”“疳证-干疳”，辨证属“气阴亏虚”。治疗上以“扶正固本”为治疗法则，标本兼顾，拟“补脾益胃，益气养阴”为法。予沙参麦冬汤加减（北沙参9 g，麦冬3 g，白扁豆10 g，茯苓8 g，甘草5 g，白术5 g，葛根8 g，浓煎至50 mL，每次5 mL，3 次/日，余量弃服）；后期病儿出现反复发热，考虑“气津两伤”，以“清热养阴，益气生津”为法，予竹叶石膏汤加减（石膏15 g，山药10 g，麦冬5 g，甘草5 g，法半夏3 g，人参1.5 g，服法同前）；外用中药热罨包（大黄20 g，甘草30 g，大腹皮30 g，厚朴30 g打成粉状）热敷腹部行气除胀。西医方面：本例病儿具有典型的毛发-肝-肠综合征表现，结合基因检测，确诊为毛发-肝-肠综合征Ⅰ型。治疗上予营养支持，控制感染及免疫支持等对症治疗。营养支持方面，肠内、肠外营养根据病儿生长发育调整：热量250 kcal，蛋白质9 g。肠内营养予氨基酸奶粉鼻饲按10~15 mL/h 泵入，视胃肠耐受情况逐渐增加（浓度按每1 平勺，加入30 mL 温开水冲调）。肠外营养予配置“小三升袋”，配方如下：（1）10%葡萄糖注射液63 mL，50%葡萄糖注射液15 mL，10%氯化钠溶液2.7 mL，10%氯化钾溶液2.3 mL；（2）小儿复方氨基酸注射液（19AA-Ⅰ）37 mL；（3）20%中长链脂肪乳19 mL，水溶性维生素半支，脂溶性维生素1/3 支。同时，该病儿肝功能检查结果异常，需根据胆红素情况调整脂肪乳用量，并且结合肠内营养供给情况调整肠外营养方案。

2 结果

经过治疗，该病儿腹泻、腹胀减轻，表现为间断性腹泻，大便稀烂，偶成糊状，肠内营养补充日渐增加，肠外营养的摄入量逐步减少，感染控制，全身皮肤及巩膜无黄染，无咳嗽，体质量略有增长，家长要求出院。

3 讨论

3.1 中医方面本例病儿大便稀烂，次数增多，精神萎靡，形体消瘦，生长发育落后，面色无华，毛发干枯，喂养困难，腹胀，符合中医“泄泻-久泻”“疳证-干疳”诊断。因病儿先天禀赋异常，脾胃虚弱，大病期间使用攻伐之品，损阴耗阳，摄入无源，气血津液亏虚所致。脾开窍于口，足太阴脾经“连舌本，散舌下”，故食欲能反映脾胃的运化功能；脾胃运化不及则纳差、喂养困难。脾主运化，胃主受纳。运者，运动、转动，指推动、传输饮食精微至五脏六腑和四肢百骸。化者，分为化物、化湿，一方面指对水谷精微的消化、吸收；另一方面，顺应脾的生理特性，化湿燥土。水谷入胃，于胃受纳腐熟后，脾阴滋养，脾阳温运磨化，糟粕下传，化为二便，精微上奉而化成精、气、血、津液。李东垣提出“内伤脾胃，百病由生”，充分肯定了脾胃的重要性。因此脾胃乃后天之本，人体生命活动的原动力，维持人体生生不息之性命。小儿处于生长发育、发育迅速的蓬勃阶段，而病儿先天不足及脆弱的脾胃功能阻碍了水谷精微的传化吸收，两方面形成鲜明的矛盾。先天禀赋异常，脾气不化，升清降浊失司，水湿下注于肠而致泄泻。泄泻日久，耗伤人体气阴，愈发加重其虚。脾胃衰败，摄入不足，泻下过度，以致津液干涸，气阴不足、气津两伤之虚证、重症。故病儿见故形体羸瘦、生长发育迟缓、毛发卷曲稀疏、腹胀、贫血、脐疝等表现。脾胃之气，又称为“中气”，居中焦，主灌溉四旁。脾气亏虚，无以灌溉四旁，打破脾升胃降之循环，则气机不畅，诸脏失养，因此在脾胃病的基础上兼有其他脏腑的兼症。《黄帝内经》有云：“脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”。脾胃上可接心肺，下可入肝肾。脾病及肺，土不生金，肺气受损，邪从肺卫而入，故见发热、咳嗽；肺为水上之源，肺气不足，津液输布障碍，故见全身皮肤干燥不荣。脾病及肝，土不载木，肝失疏泄，胆汁外溢而发为黄疸。舌质嫩红，少苔，此乃脾胃阴液耗伤，津液不能上承所致。

3.2 西医方面对该疾病的认识主要以个案报道为主，目前我国已报道5 例［4-8］。目前该疾病的发病机制尚未明确。有研究表明SKIV2L 和TTC37 基因的蛋白质分别与酵母系统的Ski2 和Ski3 同源，他们可与两个Ski8 副本一起，形成超级杀手（Ski）复合物，作为胞质外泌体的辅助因子，负责异常mRNA的降解，同时该复合物可能是宿主自身免疫的目标。这表明Ski 复合物功能或结构的缺陷是导致主要临床特征的关键机制［9-10］。Ohnuma等［11］在果蝇中破坏其TTC37 的唯一同源物Ski3，突变的果蝇在蛹期纯合致死。但通过野生型Ski3 或人型TTC37 的转基因表达，部分幼虫就可以继续存活。突变幼虫表现出生长迟缓、心律失常、三酰甘油升高、糖酵解代谢、三羧酸循环异常及线粒体膜电位和呼吸链复合物活性显著降低。因此THES 发病的基础可能与Ski缺乏导致线粒体功能障碍相关。

该综合征通常起病于婴幼儿期，男女发病率差异无统计学意义。关于THES 主要依靠基因检测确诊，临床诊断尚无“金标准”，具有以下临床特征：顽固性腹泻、宫内生长迟缓、毛发畸形、面部畸形、免疫缺陷、肝脏损害、皮肤异常、先天性心脏缺陷、血小板异常等。在肝脏损伤、宫内发育迟缓及免疫异常方面，SKIV2L突变的病人似乎比那些TTC37突变的病人受到的影响更严重［3］。因目前全球报道的病例仅有一百余例，该结论可靠性有待商榷。除此之外，两种基因突变的分型在临床表型上无明显差异。迄今为止尚未明确表型与基因型的相关性。在携带相同突变的病人中，每个病人的表型严重程度可能会有所不同。该病预后大多不良，可因败血症、癫痫、感染、麻疹等原因等死亡［1，12-13］。目前，由于死亡过早，大多数病例缺乏长期随访以获取临床干预的预后。

本病最突出、最影响生存质量、最常见的症状为顽固性腹泻。该症状往往是在出生后几天到几个月后出现，平均年龄为28.6 d，中位数为14 d，程度轻重不一［1］。在婴幼儿期大多数病人需要额外的肠外营养，部分病人在予肠外营养过渡后可以进行全肠道喂养，少数病人从不需要肠外营养［1，3，14］。过去认为慢性腹泻可出现在所有病例中，是导致生长发育落后的主要原因。随着临床了解的深入，越来越多的病例报道挑战了这一概念：顽固性腹泻不是诊断该病的必备临床特征，在无腹泻的前提下仍存在喂养困难，发育生长落后，并且予生长激素治疗效果不佳［15-16］。无充足的临床证据表明某些使用特定的奶粉、食物或规避某些食物可以减轻腹泻程度。THES 在肠道病理学上表现是多种多样的，十二指肠病理活检显示正常或轻度至重度绒毛萎缩，无特异性改变，部分病例可表现为不同程度的非特异性结肠炎或胃炎；在肠道临床表现方面，本病与极早发炎症性肠病相类似，有或无血性腹泻，但无一般活动性炎症和溃疡等典型炎症性肠病表现，且常规的炎症性肠病治疗方案对该病病儿疗效不佳［17-18］。本例病儿最早在1.5 月龄时出现严重、持续的腹泻，予营养支持、服用中药及中药热罨包外用后腹胀、腹泻情况较前改善。此外，值得注意的是，在给予充足肠内、外营养支持的情况下，该病儿仍有反复出现的低血糖。

其次第二大特征是外观异常：包括毛发畸形和面部畸形。头发往往见稀疏如羊毛状，色浅，容易脱落，显微镜及电镜下可伴有毛发脆性结节和断裂；也有部分病人虽有头发改观改变，但显微镜下未见异常［15］。头发出生时可表现正常，随后颜色变浅、变细及卷曲，出现毛发的典型改变［19］。面部畸形表现各异，主要表现为宽大的额头、平鼻梁和眼距过宽等，少数伴有低位耳、大嘴巴，且随着年龄的增长，面部的异常特征会更明显［1，3］。宫内发育迟缓也是一个常见的临床表现，发生率仅次于顽固性腹泻和外观畸形［3］。大部分病儿属低胎龄儿，出生后即使给予最佳的营养方案，三分之二病儿的身高仍低于P3［20］。肝脏可正常，或症状较轻者表现为转氨酶升高、肝脏体积增大；严重者可见肝纤维化，甚至肝硬化［1，3，14，21］。本例病儿伴有新生儿黄疸，肝脏体积增大，转氨酶治疗后下降，黄疸消退。这似乎提示着肝脏的损伤是可修复的［7］。免疫缺陷的临床报告也各不相同，未发现明显的临床特征，主要包括对疫苗免疫无反应或对细菌、病毒感染的易感性等。实验室检查可见超过一半病人免疫球蛋白水平降低（一过性或持续性）、单克隆高IgA、淋巴细胞计数降低、抗体产生缺陷等。此外，尽管免疫球蛋白水平可正常，病人抗体反应仍存在缺陷［3，13，15-16，22］。目前对该病的主流治疗方案之一是补充免疫球蛋白，部分病人可从中获益（腹泻减轻或感染频次降低）［17］。本例病儿免疫学检查未见明显异常，多次予静脉补充免疫球蛋白后仍有频繁的感染（肺部、泌尿系）。

相对较少的异常体征是皮肤异常、血小板异常与心脏缺陷。皮肤异常主要表现为下肢和骨盆的牛奶咖啡斑［19，21］，或者出现皮肤干燥症等［3］。本例病儿入院时见皮肤干燥，经治疗后皮肤干燥情况明显改善，考虑该症状与病儿营养不良、脱水相关。血小板方面，现有病例资料对此特征无详细记录，主要表现在血小板形态异常［3］。约1/3 的病人出现先天性心脏缺陷，可表现为主动脉窦扩张、心包积液等。常见的是心房或室间隔缺损，有自行闭合的可能［3，15，23］。本例病儿存在较轻的先天性心脏缺陷，血小板形态、大小、数量均无异常。部分病人可存在神经系统发育障碍，但由于病儿往往死亡过早或随访不足，所以神经系统方面的异常未能得到充足评估。

病人有家庭聚集现象，先证者的兄弟姐妹往往可能为该病病人［21］。本例病儿父母都是该突变基因的携带者，母亲的第一胎为死胎，不排除此胎儿也是本病病人。此外，该病儿甲状腺功能减退需予左甲状腺素钠口服补充，颈前区存在鳃裂漏，这两方面的问题在既往病例报道中较少见。在已知的病例中有3 例出现甲状腺功能减退，其中1 例为一过性甲状腺功能减退［20］。该综合征临床症状轻重不一，病情较轻者虽有持续性腹泻并依赖肠外营养，头发轻微异常及转氨酶轻度升高，但无发育迟缓和免疫缺陷、心脏、皮肤和血小板等异常［24］，或无顽固性腹泻的表现，增加临床上诊断难度。因为只有比较严重的症状才会在专家处就诊并完善相关基因检测，且并不是所有的THES 特征从出生起就明显，症状不典型者存在漏诊或延误确诊的可能。因此该病的患病率可能被低估。由于该综合征的罕见，目前还没有总结出有效的循证治疗方法，当前的治疗方案以对症治疗为主，管理的重点是在营养不良和免疫缺陷上［20］。抗生素、类固醇、免疫抑制剂和造血干细胞移植由于没有足够的循证证据，不推荐作为主要治疗方法［17］。

我们当前对THES 的临床认识主要来源于病例报道，病变集中在消化道、心脏、生长发育、外观及免疫缺陷上，很少有累及肾脏、脾脏等其他脏器的报道，期待今后能有更多的临床数据以发现、总结循证医学证据。同时，发挥中医中药的特色，辨病与辨证相结合，“急则治其标，缓则治其本”，标本兼顾，提高病儿生存质量，促进生长发育。本例病儿经过治疗后，出院时一般情况尚可，临床症状改善。因此，早期肠外营养是治疗THES 的关键，结合中医药“扶正固本”可以为本病探索新的治疗方法。