INSM1、CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤诊断中的作用及实用性探讨

都芳鹃，宫媛，张梅娟

1.山东省聊城市第二人民医院消化内科，山东聊城 252600；2.解放军总医院第二医学中心消化内科，北京 100853；3.山东省千佛山医院消化内科，山东济南 250013

胰腺神经内分泌肿瘤主要是一种源于神经分泌系统的异质性肿瘤，属于多能干细胞的一类肿瘤，其在胰腺肿瘤中占比达7%左右，发病年龄为56岁左右，女性表现增多，其主要分为类癌、胰岛细胞瘤以及APUD瘤。根据其临床症状一般将其分为功能性胰腺神经内分泌瘤以及无功能性胰腺神经内分泌瘤。功能性胰腺神经内分泌瘤有胰岛素瘤、促胃液素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤，同时还有生长抑素瘤、生长激素释放激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤以及甲状旁腺素瘤，无功能性胰腺神经内分泌肿瘤占比50%以上[1-2]。胰腺神经内分泌肿瘤是胰腺神经内分泌肿瘤的一种常见类型，因为胰腺神经内分泌肿瘤会对患者健康造成极大影响，因此需要做好其病理诊断。INSM1与CD200是判断以及诊断胰腺神经内分泌肿瘤的关键性指标，通过以上两者的表达可以为疾病确诊提供辅助。通过胰腺神经内分泌肿瘤的有效病理学诊断，增强诊断结果准确性，并为医生在临床制订合理治疗方案提供参考。本次以免疫组织化学法为基础对山东省聊城市第二人民医院2019年10月—2020年1月参与研究的66例胰腺神经内分泌肿瘤患者进行病理诊断，主要探析INSM1在胰腺神经内分泌肿瘤中的表达及病理诊断意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院66例胰腺神经内分泌肿瘤患者为研究对象，其中，男35例，女31例；年龄52~71岁，平均（65.32±4.16）岁。选取同期就诊的胰腺非神经内分泌肿瘤患者60例，其中，男32例，女28例；年龄52~70岁，平均（65.28±4.05）岁。两组患者基本资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者就诊后获得明确诊断，临床资料完整，可随访；②患者沟通能力及表达能力正常；③患者已签署知情同意书。

排除标准：①有精神疾病病史、心脏病病史者；②合并其他部位恶性肿瘤者；③有其他影响研究的合并症者。

1.3 方法

以免疫组织化学法为基础对参与研究的两组肿瘤患者进行病理诊断，用到的仪器是全自动免疫组织化学检测仪。突触素以及CgA为工作液。INSM1主要使用阳性表达肺小细胞癌作为阳性对照对象，CD200用阳性表达胎盘组织作为阳性对照对象。所有抗体用到磷酸缓冲液，将一抗取代作为阴性对象。

1.4 观察指标

①统计INSM1、CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤以及胰腺非神经内分泌肿瘤中的阳性表达情况。阳性判定方法：根据肿瘤细胞染色百分数、染色强度分别实施评分，将两项分数相乘，获得抗体表达情况评分，根据评分进行判断。阳性细胞百分数占比0%~5%，为0分；占比6%~25%，为1分；占比26%~50%，为2分；占比51%~75%，为3分；占比76%~100%，为4分。染色强度：未见阳性染色，计0分，为浅黄色，计1分；为黄色，计2分；为棕黄色，计3分。抗体表达水平：1分及以上为阴性，2~4分为弱阳性，5~8分为阳性，9分及以上为强阳性。

②分析单项标志物检测、联合标志物检测的特异度、敏感度、准确度。特异度=真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%；敏感度=真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%；准确度=（真阳性例数+真阴性例数）/总例数×100%。

1.5 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据，计数资料以频数和百分比(%)表示，组间差异比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INSM1、CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤以及胰腺非神经内分泌肿瘤中的阳性表达率比较

胰腺神经内分泌肿瘤中INSM1、CD200、突触素的阳性率均明显高于胰腺非神经内分泌肿瘤，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 INSM1与CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤以及胰腺非神经内分泌肿瘤中的阳性表达率比较[n(%)]

2.2 各项标志物检测的特异度以及灵敏度比较

以病理结果作为各指标判定胰腺神经内分泌肿瘤的诊断结果的金标准。各项标志物对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断结果：INSM1：敏感度84.85%，特异度83.33%，准确度84.13%；CD200：敏感度86.36%，特异度86.67%，准确度86.51%；突触素：敏感度87.88%，特异度83.33%，准确度85.71%。3种指标诊断胰腺神经内分泌肿瘤的特异度、敏感度及准确度，差异无统计学意义（P>0.05）。将INSM1、CD200、突触素3项指标联合起来，其诊断胰腺神经内分泌肿瘤的诊断效能：敏感度98.48%，特异度100.00%，准确度99.21%，和单项指标诊断效能对比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 各项标志物对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断结果

3 讨论

胰腺神经内分泌瘤能够长时间持续分泌超出生理水平的激素，进而导致患者存在临床症状，其中25%以上的临床症状与分泌激素有极大关系，部分患者可能会在同一时间段内分泌出多种激素，但一般以一种激素为基础。无功能性胰腺神经内分泌瘤也会分泌超量激素，但是不会有较为显著临床症状[3-4]。胰腺神经内分泌肿瘤属于一种显著异质性肿瘤，不同基因表型、分化程度、病理学类型、分期、分级以及临床特征的胰腺神经内分泌肿瘤治疗与预后可能存在巨大差异。胰腺神经内分泌肿瘤起源于胰神经内分泌细胞，主要可分为高分化胰腺神经内分泌肿瘤及低分化胰神经内分泌癌[5-6]。高分化胰腺神经内分泌肿瘤与低分化胰腺神经内分泌肿瘤生物学行为在临床上存在较大差别[7-8]。在对此类患者治疗前，首先需要采取有效方法进行诊断，而一些肿瘤标志物可在其中发挥重要价值。

INSM1其被用作胰腺神经内分泌肿瘤诊断的生物学标志物，与肿瘤生长和进展密切相关[9-10]。该指标对神经内分泌肿瘤诊断的特异性以及敏感性较高。对嗜铬细胞瘤等诊断也具有较高的敏感性和特异性。CD200也是潜在治疗靶点，其在胰岛细胞以及神经分泌细胞中会有高表达[11]。另外，胰腺实体肿瘤中，尤其在实性－假乳头状肿瘤中，突触素以及CgA也存在一定程度的阳性表达。该指标可以区别胰腺神经内分泌肿瘤以及非胰腺神经内分泌肿瘤[12-14]。

本研究结果显示，INSM1阳性信号位置：肿瘤细胞核，INSM1在胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺非神经内分泌肿瘤中的阳性表达率对比，差异有统计学意义（P<0.05）。CD200阳性信号位置为肿瘤细胞胞质、胞膜，CD200在胰腺神经内分泌肿瘤以及胰腺非神经内分泌肿瘤的阳性表达率比较差异有统计学意义（P<0.05），突触素的分析也得到同样的结果。由此可知，INSM1与CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺非神经内分泌肿瘤诊断的阳性表达率对比差异有统计学意义（P<0.05），可以看出INSM1与CD200对胰腺神经内分泌肿瘤的检出有积极意义，且可以更好地区别胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺非神经内分泌肿瘤，为疾病在后期得到准确且有效治疗奠定基础，保障患者获得及时治疗，同时对其部分患者生存率改善也有积极意义。本研究中INSM1对诊断胰腺神经内分泌肿瘤患者的敏感度以及特异度为84.85%、83.33%。单项检测时，INSM1与CD200、突触素对胰腺神经内分泌肿瘤的诊断效能差异无统计学意义（P>0.05），三者联合检测时，诊断的敏感度、特异度及准确度为98.48%、100.00%、99.21%，明显高于单项指标的诊断效能（P<0.05）。可见联合检测对胰腺神经内分泌肿瘤病理学诊断有一定支持意义。

本次研究与相关学者的研究有共通之处，主要体现于灵敏度、特异度层面，其INSM1在胰腺神经内分泌肿瘤和非胰腺神经内分泌肿瘤中的阳性表达率差异有统计学意义（P<0.05）。INSM1对诊断胰腺神经内分泌肿瘤的灵敏度为85.5%，特异度为95.5%[15]。疾病的准确能够为临床治疗提供重要参考信息，目前针对胰腺神经内分泌肿瘤治疗方式应用比较多的是新辅助治疗，其对恶性肿瘤切除有较大意义，同时可以将已转移病灶消灭，但是对生存率提升还无确切的证据。新辅助治疗的基本原则在于选择合适时机，通过合理且科学治疗方案为患者生存率提升提供支持[16]。

目前，随着新辅助治疗以及转化治疗在越多恶性肿瘤中的成功尝试，新辅助治疗以及转化治疗均可以在一定程度上保障手术切除率的有效提升，减少恶性肿瘤的复发以及转移。从宏观角度来看，各种新辅助治疗以及转化治疗研究以及推广增多，可为胰腺神经内分泌肿瘤实现针对性治疗提供保障，同时也可以保证治疗的个体化、精准化及规范化。但目前临床时间中，新辅助治疗以及转化治疗能否将进展期患者生存时间延长还有待研究，可能会对患者生存率提升有一定意义。现阶段，针对胰腺神经内分泌肿瘤治疗指征，方案选择、预后以及治疗效果均存在争议，临床应用仍处于探索过程中。本研究结合美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）发布最新指南、中华医学会外科学分会联合中国抗癌协会胰腺癌专业委员会发布的《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》（简称中国指南）等资料，对现阶段针对胰腺神经内分泌肿瘤的新辅助治疗及转化治疗的循证医学证据进行系统梳理，同时对INSM1与CD200、突触素在胰腺神经内分泌肿瘤中的表达及病理诊断进行探析，并进行相关资料的查阅，掌握诊断与相关治疗的研究进程以及发展，为胰腺神经内分泌肿瘤在临床上获得精确诊断以及科学治疗提供必要的支持。

综上所述，INSM1与CD200、突触素是胰腺神经内分泌肿瘤临床诊断中的新型标志物，其对胰腺神经内分泌肿瘤得到有效诊断有积极意义，将三者联合应用，能进一步提升诊断效能。