司库奇尤单抗治疗50例中重度斑块状银屑病的回顾性研究

杨月皎，廖承成*，和增萍，杨 洋，杨登科

（1.云南省中医医院皮肤科，云南 昆明 650021 ；2.昆明市中医医院皮肤科，云南 昆明 650599）

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、炎症性、复发性、系统性疾病，临床上可分为寻常型、脓疱型、关节病型、红皮型4 种类型，其病因和发病机制复杂，由多种免疫炎症细胞及其产生的众多细胞因子相互作用的网络主导，其中 IL-17系该网络中的关键节点之一。司库奇尤单抗是全球首个全人源性 IL-17A 拮抗剂，可选择性结合 IL-17A，阻止其与受体结合，抑制炎症细胞因子和趋化因子的释放[1]，已于2015 年被美国和欧盟批准用于治疗中重度斑块状银屑病。此药于2019 年在我国上市，并得到批准用于治疗成人斑块状银屑病, 随后其被列入2021 版中国银屑病生物制剂治疗指南中的推荐药物名单[2]。为进一步观察司库奇尤单抗的疗效及临床使用情况, 笔者对就诊于云南省中医医院皮肤科并使用司库奇尤单抗进行治疗的50 例中重度斑块状银屑病患者进行回顾性研究，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

本次分析所选择的病例均来自云南省中医医院皮肤科的门诊病历且符合病例入选标准。

1.2 纳入标准

（1）于云南省中医医院皮肤科诊断为中重度斑块状银屑病，经常规治疗效果不佳；（2）生物制剂使用前筛查（结核、乙型肝炎、HIV 感染、严重的细菌感染，恶性肿瘤及其他免疫功能严重低下）为阴性的患者；（3）能配合完成问卷调查。

1.3 排除标准

（1）妊娠或哺乳期女性；（2）不能配合完成问卷调查的患者；（3）自动终止治疗；（4）因故失访者。

1.4 用药方法

50 例患者均接受司库奇尤单抗（规格：150 mg:1.0 mL，商品名：可善挺，瑞士诺华公司生产）注射治疗，每次300 mg（皮下注射），每周给药1 次，连用5 周，随后每4 周给药1 次，治疗时间为16 ～48 周（16 周后根据病情调整给药方案）。

1.5 研究方法

收集50 例患者的有效问卷及临床资料，回顾其治疗前、治疗4 周、8 周、12 周、16 周后的银屑病皮损面积和严重度指数（PASI）评分，回顾药物起效时间、治疗16 周后的生活质量改善指数（DLQI）评分、瘙痒改善情况(VAS 评分)，以48 周为终点回顾患者治疗过程中是否出现不良反应或复发等情况，系统评估司库奇尤单抗的疗效及安全性。

1.6 评分标准及疗效判定

生活质量的评价采用皮肤病生活质量指数（DLQI）问卷；瘙痒改善情况的评价采用视觉模拟评分（VAS 评分），0 分为无瘙痒，分值越大，瘙痒程度越高；皮损面积和严重程度改善情况的评价采用PASI 评分。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2.1.1 性别和年龄 在50 例使用司库奇尤单抗的银屑病患者中，有男性30 例（60%），女性20 例（40%），男女比例为3:2。男女占比的差异无统计学意义。从年龄来看，21 ～40 岁及41 ～60 岁人群各占40%，可见使用司库奇尤的人群以中青年居多，0 ～20 岁及60 岁以上人群使用人数较少。李慧贤等[3]的研究显示，中国居民的银屑病发病年龄曲线呈中间高两头低的形态，且男性的发病率高于女性。此次研究的结果与上述研究结果一致。

2.1.2 病程时间 在50 例银屑病患者中，病程最长的54 年，病程最短的1 年。病程1 ～10 年者占40%，病 程11 ～20 年 者 占22%，病 程21 ～30 年 者 占22%，病程31 ～40 年者占14%，病程41 ～50 年者占0%，病程50 年以上者占2%。

2.1.3 既往用药情况 在50 例银屑病患者的既往治疗中，中医治疗占比最大，其他治疗按比例从高到低依次是外用药膏（本维莫德、卡泊三醇等）、物理治疗、外用糖皮质激素、口服阿维A、免疫抑制剂、口服抗组胺药。见图1。

图1 既往治疗情况

2.2 使用司库奇尤单抗的情况

2.2.1 用药情况 50 例银屑病患者均完成至少16 周的规律用药，16 周后根据病情调整治疗方案：33 例患者继续维持每4 周给药1 次( 每次300 mg)，10 例患者维持每4 周给药1 次（每次150 mg），5 例患者拉长用药周期至6 周1 次（每次300 mg），1 例患者维持每4 周1 次（每次300 mg）至第24 周时自行停药，1 例患者维持每4 周1 次（每次300 mg），随后拉长用药周期至8 周1 次（每次300 mg），在用药28 周时自行停药。

2.2.2 起效时间 50 例银屑病患者的起效时间：1 周起效7 例（14%），2 周起效10 例（20%），3 周起效12例（24%），4 周起效6 例（12%），1 个月起效5 例（10%），1 ～3 个月起效8 例（16%），3 个月以上起效2 例（4%）。起效时间主要集中于1 ～4 周区间内。结合国内何江曼等[4]的报道〔司库奇尤单抗治疗7 例中重度斑块状银屑病的起效时间为(1.6±0.37)天〕可知，司库奇尤单抗治疗中重度银屑病起效迅速。

2.2.3 起效时间与病程的关系 两组数据用肯德尔tau-b 等级相关系数进行分析显示，肯德尔系数为0.026，显著性P=0.804 ＞0.05，相关不显著，变量间无统计学相关性。可见，50 例斑块状银屑病患者的药物起效时间与病程长短不相关。见图2。

图2 起效时间与病程的散点图

2.2.4 不良反应 在50 例银屑病患者中，44 例（88%）无不良反应，2 例（4%）出现上呼吸道感染，2 例（4%）出现腹泻，1 例（2%）出现躯干部荨麻疹样皮疹，1例（2%）出现四肢湿疹样皮疹，经对症处理后均好转。见表1。

表1 不良反应

2.2.5 病情控制情况 在50 例银屑病患者中，27 例（54%）患者在使用司库奇尤单抗过程中皮疹未复发，23 例（46%）患者表示在使用司库奇尤单抗过程中皮疹反复发作。在皮疹复发的23 例患者中，有48.15%的患者认为皮疹复发不明、37.04% 认为是由劳累、精神压力引发。此外，食用某些致敏物质、接种疫苗、环境改变、吸烟或饮酒也是导致皮疹复发的原因。见图3。48 周后通过对50 例患者的追踪随访发现，皮疹复发仅表现为新发散在皮疹，50 例患者均未出现PASI 评分从基线降至50% 的复发。出现新发散在皮疹的患者，予外用药膏后皮损逐渐消退，提示医生在使用司库奇尤单抗时，应提示患者注意精神、饮食调控，对新发散在皮损联用传统治疗可取得较好效果。

图3 皮疹复发诱因

2.3 疗效评估

2.3.1 PASI 50 例患者均接受至少16 周的治疗。治疗4 周时，25 例患者的PASI 评分达到75 分，应答率50%，其中8 例患者的PASI 评分达90 分, 应答率16%，4 例患者的PASI 评分达100 分，应答率8%；8 周时，36 例患者的PASI 评分达到75 分，应答率72%，其中28 例患者的PASI 评分达90 分，应答率56%，22 例患者的PASI 评分达100 分，应答率44% ；12 周 时，49 例 患 者 的PASI 评 分 达 到75分，应答率98%，其中40 例患者的PASI 评分达90分，应答率80%，36 例患者的PASI 评分达100 分，应答率72% ；16 周时，50 例患者的PASI 评分达到75 分，应答率100%，其中47 例患者的PASI 评分达90 分，应答率94%，45 例患者的PASI 评分达100分，应答率90%。治疗前，患者PASI 评分的均值为（21.38±4.56）分，治疗16 周后其PASI 评分的均值为（0.27±0.95）分。所有病例经16 周的规律治疗后，皮损均得到明显改善。见图4。

图4 临床疗效

2.3.2 DLQI 在治疗前，50 例患者的DLQI 评分主要集中于20 ～30 分区间，均值为（21.36±5.57）分；进行司库奇尤单抗治疗16 周后，其DLQI 评分主要集中在0 ～10 分区间，均值为（8.56±1.07）分。治疗前DLQI 评分总和1091 分，治疗后DLQI 评分总和363 分，总和下降66.7%。对调查问卷行统计分析，将DLQI 评分划分为严重影响、很大程度影响、中度影响、轻微影响、完全不影响五个等级。在使用司库奇尤单抗进行治疗前，有54% 的患者认为银屑病严重影响生活，44% 的患者认为其很大程度影响生活，2%的患者认为其中度影响生活，认为完全不影响和轻微影响的患者均为0% ；使用司库奇尤单抗进行治疗后，有0% 的患者认为银屑病仍严重影响生活，28% 的患者认为很大程度影响生活，32% 的患者认为中度影响生活，22% 的患者认为轻微影响生活，18% 的患者认为完全不影响生活。见图5。对治疗前后数据进行配对样本t检验显示，两组数据总体分布有统计学差异（P＜0.05）。

图5 DLQI

2.3.3 瘙痒改善情况（VAS 评分）在治疗前，50 例患者的VAS 评分主要集中于5 ～10 分区间，均值为（5.06±0.51）分。见表2。进行司库奇尤单抗治疗16周后，其VAS 评分主要集中于0 ～5 分区间，均值为（2.28±0.34）分。见表3。治疗前VAS 评分总和263分，治疗后VAS 评分总和114 分，总和下降56.7%。对治疗前后数据进行配对样本t检验显示，两组数据总体分布有统计学差异（P＜0.05）。

表2 治疗前50 例患者的VAS 评分

表3 治疗后50 例患者的VAS 评分

2.3.4 患者对司库奇尤单抗的认识及担忧 50 例患者对司库奇尤单抗的担忧因素，按照比重依次是对治疗后复发、费用昂贵、存在未知的副作用、医保政策改变（不能进入谈判药品）、耐药的担忧。针对药品价格问题进一步对患者进行调查发现，44% 的患者认为负担较重，26% 的患者认为负担较轻，26%的患者认为可以承受，4% 的患者认为完全不能承受。

3 讨论

银屑病是一种常见并易复发的慢性炎症性疾病，可对患者的生活质量造成严重影响。本研究中50 例患者在既往治疗中，采用了多种治疗方式，但存在起效缓慢、用药不便、疗效有限、不良反应多、易复发等问题。在银屑病的发生发展过程中,IL-17A 是重要因素[5]，国外多个临床实验显示IL-17A 拮抗剂司库奇尤单抗可迅速减轻中重度斑块状银屑病皮损。在本次研究中，治疗12 周后，PASI 75 的应答率为98%，PASI 100 的应答率为72%，16 周后，PASI 90 的应答率为94%，提示司库奇尤单抗在中国人群中同样具有很好的疗效，但考虑到样本量较小，这一结果还需要更大样本量的临床研究证实。在病情控制和维持方面，54% 的患者未出现皮疹反复，部分患者治疗期间出现皮疹反复，但表现仅为散在皮疹和轻度瘙痒不适，配合中医中药治疗、外用药膏即可有效控制病情，50 例患者均未出现PASI 评分从基线降至50% 的复发。数据表明使用司库奇尤单抗进行治疗后，患者生活方式的调节是影响用药效果的关键因素。因此在用药过程中应告知患者识别并重视日常生活中的危险因素，以实现动态治愈。在维持治疗与停药时机方面，2021 中国银屑病生物制剂治疗指南[2]推荐治疗效果达标并保持6 个月以上时可以停药，或开始进行减量维持治疗，但需避开病情易加重的季节。结合王宁丽等[6]对司库奇尤治疗寻常型银屑病的研究可知，司库奇尤使用过程中如何维持治疗、如何减量需结合患者的具体病情，对于伴有关节炎、甲损害的患者，可长期维持治疗。在药物不良反应方面，对50 例患者进行48 周的追踪随访发现，44 例无不良反应，2 例出现上呼吸道感染，2 例出现腹泻，1 例出现躯干部荨麻疹样皮疹，1 例出现四肢湿疹样皮疹，经对症处理后均好转。冀召帅等[7]、杨晓姣等[8]、阳丽等[9]的研究表明，临床应用司库奇尤时应重点监测发生在皮肤和软组织系统及消化系统的不良反应。倪倍倍等[10]研究发现，相关不良反应多出现于年龄 40 岁以上的患者群体中，发生时间主要集中在用药 120 天以内，因此对于存在皮肤损伤、慢性感染、特异性皮炎及炎性肠病病史的患者，应加强司库奇尤单抗使用后3 个月内的药学监护，尤其应重点关注 40 岁以上人群，避免严重不良反应的发生，保证临床用药安全。此外，也有引起患者体重和BMI 升高的相关报道[11]。此次研究中50 例患者均未出现严重感染或恶性肿瘤，未出现新发结核、消化系统症状等严重药物不良反应，无合并存在慢性感染、特异性皮炎及炎性肠病病史的患者。结合张正勇等[12]的研究可知，司库奇尤单抗对老年银屑病患者血清代谢指标和肝脏酶学指标的影响较小，对于该药物的不良反应，我们还需继续关注。在生活质量改善方面，国外有研究显示，司库奇尤单抗治疗银屑病16 周后，80% 以上的患者能够达到 PASI 90，患者的生活质量得到明显改善[13]。此次研究中50 例银屑病患者使用司库奇尤单抗进行治疗后，生活质量评分较前明显改善。结合徐菁等[14]的研究可知，使用中药药浴治疗银屑病的效果较好，可显著改善患者的生活质量。今后或可考虑使用司库奇尤单抗进行治疗的同时配合中药药浴，以改善患者的生活质量，使更多患者获益。瘙痒是银屑病患者常见的伴随症状，其在银屑病中的发生机制仍不完全清楚，治疗起来相对困难。韩丹等[15]的研究表明，抗组胺药对减轻寻常型银屑病患者的瘙痒症状有一定的疗效，其中盐酸奥洛他定的疗效相对较好，是目前比较可靠的选择。此次研究中50 例银屑病患者使用司库奇尤单抗进行治疗后，整体瘙痒情况较前减轻，且均未配合使用抗组胺药物。笔者认为，对于瘙痒明显的患者，若单一使用司库奇尤单抗的疗效不明显，可配合进行抗组胺药治疗。

综上所述，司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病起效迅速、疗效显著，对患者生活质量及瘙痒症状的改善明显，不良反应少，但不足之处在于该药物价格昂贵。笔者认为，随着国家医保政策的逐渐倾斜以及药品集采力度的加大，其价格一定能够逐渐被更多患者所接受。