重组人脑利钠肽治疗高龄心力衰竭患者的有效性和安全性

张含兵 郭传超 张 冉 马 晓 王 萍 朱婷婷 段鲁勤

泰安市中心医院老年心血管病科，山东 泰安 271000

心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，病理生理过程包括心肌损害、心室重构、交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血管加压素系统失调及各种体液因子的改变等。冻干重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rh-BNP）针对心力衰竭过程中的神经内分泌系统失调，可外源性补充脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）激素，改善血流动力学异常，在改善心功能、治疗心力衰竭方面起到了良好的效果。心力衰竭发病率随年龄增长而逐渐升高，但由于各种原因，临床实践中针对高龄心衰患者应用rh-BNP的报道较少。本研究通过回顾性分析，旨在探讨高龄心衰患者应用rh-BNP的疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析2021 年2 月至2022 年2 月于泰安市中心医院老年心血管病科诊治的80 岁及以上的高龄心力衰竭患者93例。

纳入标准：年龄 ≥ 80 岁；纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）慢性心功能分级Ⅱ ～Ⅳ级；N 末端B 型利钠肽原（N-terminal prob-type natriuretic peptide，NT-proBNP） ≥ 1 800 pg/mL。

1.2 方法

根据是否应用rh-BNP，将患者分为观察组和对照组。其中观察组47 例患者接受常规抗心力衰竭药物治疗［包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、β 受体阻滞剂、螺内酯、洋地黄等］ + rh-BNP以0.007 5 ～ 0.01 µg/（kg·min）持续泵入，3 d 后予以停药；余46 例患者为对照组，因各种原因未应用rh-BNP（原因包括rh-BNP 暂无药、患者及家属拒绝），仅应用常规抗心衰治疗。统计治疗期间患者头痛、症状性低血压、新发心律失常等不良反应发生情况，同时统计临床症状改善状况。统计治疗3 d 后所有患者血清NT-proBNP、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）、血清钾、钠、肌酐水平，比较治疗前后上述指标变化。

疗效判定：（1）死亡；（2）无效：活动耐量无增加，肺部啰音无减少，浮肿无改善，夜间阵发性呼吸困难，心功能提升不足1级；（3）有效：患者活动耐量轻度增加，肺部啰音减少，浮肿减轻，心功能提升1级；（4）显著有效：患者活动耐量明显增加，肺部啰音消失，干体质量稳定，无夜间呼吸困难，心功能提升2级。死亡、无效记为0分，有效记为1分，显著有效记为2分。

1.3 统计学方法

使用SPSS 20.0软件进行数据处理。计量资料以xˉ± s表示，组间比较采用独立样本t检验；分类资料采用n（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 基线资料比较

两组患者年龄、性别、高血压病、糖尿病、房颤、肿瘤、感染、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、基础用药等基线资料比较差异无统计学意义（P> 0.05），见表1。

表1 2组心力衰竭患者基线资料比较［± s，n （%）］

表1 2组心力衰竭患者基线资料比较［± s，n （%）］

注：LVEF为左室射血分数；ACEI为血管紧张素转化酶抑制剂；ARB为血管紧张素受体拮抗剂。

基线资料一般情况年龄/岁男性［n（%）］伴发疾病［n（%）］高血压病糖尿病房颤肿瘤感染左心功能LVEF/%左心室直径/mm左心房/mm平均住院时间/d基础用药［n（%）］ACEI或ARB β受体阻滞剂利尿剂螺内酯洋地黄观察组（n = 47）85.04 ± 4.82 25（53.19）28（59.57）11（23.40）12（25.53）6（12.77）43（91.48）54.14 ± 8.76 48.74 ± 7.94 44.43 ± 13.69 13.06 ± 6.87 37（66.07）35（62.50）33（58.93）35（62.50）3（5.35）对照组（n = 46）84.09 ± 3.62 23（50.00）23（50.00）5（10.87）16（34.78）3（6.52）42（91.30）53.54 ± 11.61 46.21 ± 8.15 44.18 ± 13.22 10.91 ± 4.52 28（62.22）30（66.67）23（51.11）27（60.00）4（8.89）t/χ2 1.079 0.095 0.86 2.564 0.945 1.037 0.001 0.266 1.416 0.083 1.281 0.161 0.189 0.617 0.066 0.482 P 0.283 0.758 0.354 0.109 0.331 0.504> 0.999 0.791 0.161 0.934 0.078 0.688 0.664 0.432 0.798 0.764

2.2 化验指标比较

两组患者治疗前后NT-proBNP、CRP、肌酐水平等比较，见表2。治疗前后观察组患者血清NT-proBNP、CRP比较差异有统计学意义（P< 0.05）；治疗前后观察组患者血清肌酐差异无统计学意义（P> 0.05），但结合实际考虑有临床意义。治疗前后对照组血清NT-proBNP、CRP、肌酐比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。

表2 2组心力衰竭患者治疗前后化验指标比较（± s）

表2 2组心力衰竭患者治疗前后化验指标比较（± s）

注：NT-proBNPC为重组人脑利钠肽；CRP为C反应蛋白。与对照组治疗后比较，aP < 0.05。

项目NT-proBNPC/（pg/mL）CRP/（mg/L）肌酐/（µmol/L）钾/（mmol/L）钠/（mmol/L）观察组治疗前4 784.89 ± 273 8.57 38.51 ± 53.61 107.65 ± 54.12 4.11 ± 0.66 137.39 ± 5.54治疗后2 825.30 ± 2 578.94a 13.95 ± 14.56a 121.56 ± 89.56 4.23 ± 0.68 138.76 ± 4.79 t 2.342 2.144−0.870−0.842−1.189 P 0.022 0.036 0.387 0.402 0.238对照组治疗前4 163.91 ± 3 014.12 35.45 ± 44.97 101.23 ± 65.90 3.91 ± 0.61 137.11 ± 6.33治疗后4 481.91 ± 2 849.49 39.74 ± 50.29 99.61 ± 53.58 4.39 ± 0.59 139.82 ± 3.04 t−0.407−0.287 0.101−3.217−2.474 P 0.685 0.775 0.919 0.002 0.016

2.3 2组患者临床治疗效果比较

治疗过程中观察组有1 例患者死亡（2.12%），死亡原因为心力衰竭合并呼吸衰竭；对照组有1 例患者死亡（2.17%），死亡原因为脑栓塞。观察组治疗总有效率为78.72%，显著有效率为44.68%，无效率为21.27%；对照组治疗总有效率为76.08%，显著有效率为28.26%，无效率为21.74%：两组比较差异均无统计学意义（Z= -0.282，P= 0.778）。

2.4 不良事件发生、血清钾钠前后比较

治疗过程中出现症状性低血压3 例，其中观察组1 例（2.12%），对照组2 例（4.34%），两组比较差异无统计学意义（χ2= 0.612 ，P= 0.434）。观察组未观察到与rh-BNP相关的头痛与新发心律失常。

观察组治疗前后血清钾比较差异无统计学意义（P> 0.05）。对照组治疗前后血清钾、血清钠比较差异有统计学意义（P< 0.05），但结合临床实际，有临床意义。

3 讨 论

BNP 主要由心室肌分泌，应对心衰过程中的神经内分泌功能紊乱。但在心衰失代偿期，血流动力学急剧紊乱，BNP 分泌虽大量增加，依然不足以应对快速恶化的血流动力学状态。因此，需补充外源性BNP来发挥其纠正心衰的作用。

rh‐BNP是一种生物合成制剂，国外商品名为奈西利肽，于2001年被美国食品药品监督管理局批准上市用于治疗急性心力衰竭。研究证实，rh-BNP在改善心衰患者血流动力学紊乱、缓解呼吸困难等方面具有良好效果［1-2］。长久以来，rh-BNP作为一种抗心衰药物，在指南中作为一种扩血管药物来推荐［3-4］。除外扩张血管作用，该药还可抑制交感神经兴奋，对抗心力衰竭时肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和抗利尿激素系统的血管收缩、水钠潴留效应。该药无正性变时、变力作用，不增加心肌耗氧，对大部分舒张性心衰的高龄患者适宜。

BNP 水平与心衰严重程度呈现正相关［3-5］。既往研究表明，心力衰竭时CRP水平与NYHA心功能分级呈正比，且可以反映治疗效果理想与否［6-7］。在本研究中，观察组治疗后NT-proBNP 与CRP 均明显下降（4 784.89vs. 2 825.30 pg/mL，P= 0.022；38.53vs. 13.95 mg/L，P= 0.036），而对照组未发现上述指标的下降（4 163.91 vs. 4 481.91 pg/mL，P=0.685；35.45vs. 39.74 mg/L，P= 0.775）。同时将治疗后观察组与对照组患者的NT-proBNP、CRP 进行比较，差异均有统计学意义（2 825.30vs. 4 481.91pg/mL，P= 0.027；13.95vs. 39.74 mg/L，P= 0.026）。故此认为，rh-BNP治疗高龄心衰是有效的。

但在本研究中rh-BNP较传统抗心衰药物，并未观察到更好的临床症状缓解。考虑与如下原因相关：（1）高龄患者心脏储备功能下降，心功能逆转困难；（2）临床疗效考评指标为活动耐量是否增加、肺部啰音是否减少、浮肿改善与否，主观成分较多。而老年病的特点就是临床症状不典型，且很大一部分患者基础活动能力下降，自我表达不适或改善的能力下降，且有多数合并肺功能下降［8］，而慢性肺疾病患者活动耐量改善困难。上述原因限制了本研究对临床疗效的判定。

本研究中试验组治疗后肌酐水平略上升（107.65vs. 121.56 µmol/L，P= 0.387），同时将治疗后观察组与对照组患者肌酐比较（121.56vs. 99.61µmol/L，P= 0.294），该上升趋势仍然存在，但差异无统计学意义。rh-BNP对肾功能的影响，多年来并无定论[9-11]，2005 年发表在循环杂志上的一项Meta 分析显示，奈西利肽明显增加了急性心衰患者肾功能恶化（血肌酐上升44.2 µmol/L）的风险，自此开启了中外学者对rh-BNP 对肾功能影响的争论[12-13]。从药代动力学上讲，机体内BNP 以3 种独立的机制从循环系统中清除（按重要性大小进行排序）：（1）通过与细胞表面的清除性受体结合，随后进入细胞内，并被溶酶体中的蛋白酶水解；（2）多肽被血管内皮上的中性内肽酶水解切割；（3）通过肾脏清除（<2%）。故rh-BNP本身不增加肾脏代谢负担，不增加肾功能恶化的风险。且该药可以选择性扩张肾动脉，提高肾小球毛细血管内压力，增加肾小球滤过率；同时刺激肾小球系膜上的特异性受体，减少内皮素‐1产生，松弛系膜细胞，增加肾小球滤过面积；抑制肾小管和集合管对钠的重吸收，抑制神经内分泌系统激活，减少醛固酮分泌，拮抗血管加压素等，进而抑制抗利尿作用。同时作为该药上市以来最大的随机双盲对照研究，ASCEND‐HF 研究结果表明，奈西立肽对死亡率没有影响，与肾功能恶化也没有相关性[14]。文献报道，rh‐BNP 在标准剂量范围内，短期内可以观察到BUN、Cr 呈上升趋势，但rh‐BNP停用数天后再次复查，可观察到上述指标降至基线水平甚至更低[15‐16]。意味着rh‐BNP的远期疗效对肾功能有一定的保护作用。研究发现，BNP可增加心衰生物工程模型肾血流量，给药剂量为0.020µg/(kg⋅min）时效果最强[17]。本研究发现，观察组应用rh‐BNP 治疗后肌酐略上升，但差异无统计学意义，同时参照2020年美国临床化学学会发布的急性肾损伤实验室诊断指导建议，当基线血肌酐≥ 90µmol/L 时，血肌酐升高超过1.2 倍基线水平时诊断为急性肾损伤18]。本研究中发现的肌酐上升并未达到急性肾损伤的标准，考虑其并无临床意义。故此认为，rh‐BNP对老年心力衰竭患者肾功能无明显影响。

本研究为单中心小样本的回顾性研究，同时仅为住院治疗期间短期内观察相关指标的变化，结论尚需多中心、大样本、长期随访的临床试验加以证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突