胆管癌放射治疗现状及研究进展

崔洪全 曹龙女 张 玲 徐海燕

上海交通大学医学院附属苏州九龙医院肿瘤科，江苏 苏州 215028

胆管癌（cholangiocarcinoma， CCA）是一种起源于胆道系统的恶性肿瘤［1］，其发生位置遍布于毛细胆管至胆总管。CCA按解剖位置分为肝内CCA、肝门周围CCA 和远端CCA［2］。过去几十年，CCA 的发病率在全球范围内呈上升趋势［3-4］，而且CCA是一种侵袭性癌症，预后很差［5］。美国癌症协会报告，局限性肝内CCA 和肝外CCA 的五年生存率分别为15%和30%，而任何亚型的CCA出现转移性疾病时五年生存率仅为2%［6］。手术切除是CCA 可能治愈的主要治疗方法［7］，但目前只有大约20%的CCA可以切除［8］，因为CCA 的临床表现是非特异性的，患者通常是在常规的影像检查中偶然发现，确诊时大多数人为无法切除的Ⅲ期或Ⅳ期肿瘤，已经失去手术机会［9］。因此如何提高手术疗效以及对无法手术的患者进行合理的治疗成为了目前关注的重点。放射治疗作为治疗恶性肿瘤的3 种主要手段之一，在CCA治疗中越来越受到关注［10］，辅助或新辅助放疗可改善局部控制率并可能提高生存率，且在局部晚期患者中，放疗可提供姑息性治疗并可能延长生存期［11］。放射治疗可分为外放射治疗和内放射治疗［12］：外放射治疗主要包括三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3D CRT）、调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、体积调制弧形放射治疗以及质子束放射治疗（proton beam therapy，PBT）等；内放射治疗包括选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）、术中放射治疗（intraoperative radiotherapy，IORT）等。本文就不同放射治疗技术在CCA中的应用做一综述。

1 外放射治疗

1.1 3D-CRT

3D-CRT 有赖于计算机计算、优化和虚拟重建技术的进步。在放射治疗计划软件系统的帮助下，基于患者的CT 扫描计算患者模型中的剂量，设计辐射目标体积、视野形状和角度［13］，能够做到精确定位和精确照射，提高CCA 瘤区的照射剂量，使肿瘤缩小［14］。但肿瘤体内剂量的均匀性并不理想，无法保护嵌入肿瘤体内或者被肿瘤包绕的正常器官，因此容易造成一些正常器官的不必要照射。郑爱青等［15］针对19例不符合手术指征的肝门CCA患者行3D-CRT联合卡培他滨同步化疗，具体放疗剂量为50 Gy/25 f，2 Gy/f，5 f/周，并在放疗后第1天开始口服卡培他滨（早1 g，晚2 g）。结果显示，患者中位生存期12.7个月，12例患者为部分缓解，7例患者为稳定状态，不良反应以2级不良反应为主，3例发生3级毒性反应，无4级毒性反应，最常见的不良反应包括骨髓抑制、疲劳、恶心或呕吐、手足综合征，厌食和腹泻。国内一项随机对照试验，比较了单纯胆管支架治疗与胆管支架+3D-CRT 的疗效，放疗剂量为48 ～60 Gy/12 ～ 15 f，4 ～ 5 Gy/f，隔天1次，其中胆管支架+3D-CRT获得了60%的局部缓解率，中位生存期为14 个月，而单纯胆管支架治疗组中位生存期为7.5个月，两组生存率差异有统计学意义（P< 0.01）［16］。

1.2 IMRT

IMRT 是在3D-CRT 基础上发展起来的一项新技术，该项技术使靶区内的辐射剂量分布更均匀，有利于保护重要的敏感器官。它更适合于治疗三维形状不规则的肿瘤。IMRT的缺点是暴露时间较长，有严重疾病的患者耐受性较差［17-18］。Jia 等［19］回顾性队列研究分析了38 例位于邻近血管的肝内CCA 患者，14 例术后接受了IMRT，剂量为50 ～ 60 Gy/25 ～ 30 f，2 Gy/f，其余24例患者未接受任何术后治疗，术后行IMRT组中位生存期为21.8个月，单纯手术组为15.0 个月，差异有统计学意义（P=0.049），术后IMRT 组和单纯手术组的中位无疾病进展生存期分别为12.5个月和5.5个月，差异有统计学意义（P= 0.081），且放射治疗总体耐受性良好，3例患者出现2级血液毒性（21.4%），4例患者出现2级肝功能不全（28.6%），仅观察到1例患者出现3 级血液毒性（白细胞减少），没有4 级不良反应出现，所有患者均在IMRT完成后3周内从急性不良反应中恢复。Lee 等［20］回顾性分析57 例CCA 行根治性手术的患者，其中27 例术后行3D-CRT 治疗［（放疗总剂量：（50.6 ± 2.8） Gy］，30 例术后行IMRT 治疗［放疗总剂量：（50.3 ± 3.5） Gy］，研究表明，虽然IMRT与3D-CRT在生存期、局部无复发生存期及放疗毒性方面显示出相似的结果，但是局部无复发生存期有偏向IMRT的趋势。孙小喆等［21］的研究纳入20例CCA行放射治疗的患者，其中6例行容积旋转IMRT，14 例行3D-CRT，容积旋转IMRT 组总有效率为84%，3D-CRT 组总有效率为71%，差异有统计学意义（P< 0.05），但两组患者毒副反应相似（P>0.05）。除此之外，IMRT 与近距离放疗联合应用可明显改善CCA 患者的预后，一项研究对18 例无法手术的患者进行观察，发现192Ir 三维近距离放疗联合IMRT 1 年和2 年生存率分别为55.6%、38.9%，且没有出现3及以上的不良反应［22］。

1.3 SBRT

SBRT 是一种立体定向技术与3D-CRT 相结合的放射治疗方法，它在提高局部照射剂量的同时，可明显降低周围敏感组织的辐射剂量，与传统放射治疗相比，SBRT 可以在更短的时间内提供更高的照射剂量［23-24］。Sebastian 等［25］报道了170 例肝内CCA 患者，接受放化疗61 例（其中放疗剂量为45 ～54 Gy/28 f），接受动脉放疗性栓塞术72 例，接受SBRT 37 例（40 ～ 50 Gy，5 Gy/f），SBRT 组、放化疗组、动脉放疗性栓塞术组中位生存期分别为48 个月、20 个月、14 个月，差异有统计学意义（P=0.001），SBRT 组的疗效明显高于其他两组。一项多中心回顾性分析纳入82 例无法手术的CCA 患者，采用大剂量SBRT 治疗，中位总生存期为15 个月，2年和3年总生存率分别为32%和21%，就不良反应而言，出现1级胃十二指肠炎11例（17%），另有11例（17%）发生2级毒性反应，其中7例为胆管炎，需行支架置入术，3 例患者在随访后观察到3 级胃肠道出血（4.7%），故总体来说SBRT 耐受性良好［26］。Kozak 等［27］回顾性分析了40 例CCA 患者接受SBRT 治疗（26 ～ 50 Gy，5 Gy/f）的数据，25.0%的患者以前接受过化疗治疗，20.0%的患者接受手术治疗，7.5%的患者接受射频消融术，12.5%的患者接受经动脉化疗栓塞术治疗，通过18 个月的随访，以上患者中位生存期为23 个月。Bisello 等［28］分析了SBRT在晚期CCA中的治疗结果，显示SBRT与其他方式治疗的总生存期比较，差异无统计学意义，这种差异可能与不同的研究设计和在接受SBRT治疗之前不同的治疗方式有关。

1.4 PBT

PBT 较光子放疗具有明显的剂量学优势，它不会在肿瘤外沉积剂量，在增加对肿瘤控制的同时最大限度地减少毒性［29］。Shimizu等［30］记录了42例无法手术的肝内CCA 患者，以PBT 作为初始治疗，该治疗方式具体剂量为46.6 GyE/12 f ～ 74 GyE/37 f，结果显示1 年和2 年总生存率分别为60.3%、41.4%，中位生存期为15 个月。Makita 等［31］分析了28 例接受PBT（50.6 ～ 80 GyE，2.0 ～ 3.2 Gy/f）治疗的效果，1年总生存率、无疾病进展生存率和局部复发率分别为49.0%、29.5%和67.7%，但PBT治疗后12 个月内有7 例出现2 级以上的晚期胃肠道反应，11例患者出现胆管炎，3例患者需要支架置换术。

综上所示，外放射治疗是一个重要的治疗手段，不同方式的外照射治疗技术在CCA治疗中均表现出较好的生存获益，但纳入的文献大部分为回顾性研究，且纳入样本量较少，故该结论仍需开展多中心、前瞻性、大样本、随机对照试验加以验证。

2 内放射治疗

2.1 SIRT

SIRT 又称90Y 放射性栓塞术，它使用玻璃或树脂微珠形式的辐射微球实现局部控制［32］，该项技术目前在CCA 的治疗中取得了良好的效果。Riby等［33］回顾性分析了169 例患者，137 例接受了早期手术，32例因肿瘤最初不可切除而接受了降期治疗（13例接受化疗，19例接受SIRT），结果显示两组患者的中位生存期差异无统计学意义（P> 0.05），但在多变量分析中，SIRT作为一种降级治疗与患者获益相关（P= 0.019），因此SIRT 可能是一种有效的新辅助治疗。Edeline 等［34］对24 例患者进行回顾性分析，将其与化疗结合作为肝内CCA一线治疗的一种方式，SIRT + 同步化疗的患者10例，SIRT前诱导化疗的患者13 例，SIRT 后化疗的患者1 例，结果显示所有研究组中总中位无进展生存期为16个月，而ABC-02 试验（顺铂联合吉西他滨）中位无进展生存期为11 个月，其中SIRT + 同步化疗的患者无进展生存期更长为20个月（P= 0.01）。Parikh等［35］回顾性分析85 例无法手术的肝内CCA 患者，均接受SIRT 治疗，其中位生存期为21.4个月。研究显示，单独化疗患者的中位生存期为11.7 个月［36］。由此可见，SIRT 作为CCA 术前降期治疗、联合化疗作为一线治疗策略或是作为晚期CCA 的挽救性治疗似乎都是一种安全有效的方式。

2.2 IORT

目前对CCA 的IORT 相关研究较少，它是指外科手术过程中对肿瘤病灶或瘤床进行准确、一次性、高剂量的放疗［37］。IORT的特点是能够有效地将肿瘤附近的放疗敏感组织及器官在手术过程中分离出照射范围，在提高对肿瘤照射剂量的同时，而又降低了相关不良反应［38］。一项回顾性研究纳入35 例进行IORT 治疗的患者，其中15 例接受了根治性切除术，IORT剂量为15 ～ 30 Gy /f，16例接受了术中加术后放疗，IORT剂量为15 ～ 30 Gy /f，术后放疗剂量为8.8 ～ 54 Gy，2 Gy/f，该研究结果显示，中位生存期为19 个月，1 年、2 年和5 年生存率分别为57%、43%和19%，这些患者中，接受IORT和体外放疗的患者与只接受IORT或者只接受体外照射治疗的患者生存率差异有统计学意义（P= 0.038），其中2例患者出现急性并发症，包括败血症和膈下脓肿，这2 例患者因为该并发症而导致死亡，而迟发性并发症包括肠梗阻4例，胆道感染2例，黑便1例，但这些并发症经内科治疗后得到完全控制［39］。Kaiser等［40］将18例不可切除的肝门部CCA患者分为2组，一组行姑息性手术切除，另一组行姑息性手术切除+IORT，结果显示，IORT 患者的生存期较单纯手术明显改善，中位生存期分别为23.3个月、9.4个月，1年和2年的生存率分别为56%和42%，33%和0%。由此可见，术中放疗在延长患者生存期方面具有优势，而术中联合术后放射治疗，可能会进一步提高手术治疗效果。

在过去的20 年里，放射治疗在CCA 的治疗方面取得了一定临床疗效。但放疗的最佳作用、确切的放疗策略、理想的放疗顺序以及不同亚型对放疗的反应尚不清楚，而且缺乏高级别循证医学的证据，但放射治疗的随机试验正在进行中，比如西班牙多中心研究（（NCT04378023）以及比利时Ⅱ期临床试验（NCT04648319）等，相信这些临床项目可以为CCA的放射治疗提供强有力的证据。

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