理气化痰方治疗痰瘀互结型多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床观察

幸星婷， 谢波， 陈小平， 康静梅， 王玉叶

（1.广州中医药大学，广东广州 510405；2.广东省第二中医院，广东广州 510095）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病之一，以稀发排卵或无排卵、卵巢多囊样改变以及高雄激素血症（hyperandrogenemia，HA）为主要特征，且以HA为核心，临床常表现为月经不调、肥胖、多毛、痤疮等[1]。达英-35 的抗雄激素作用确切，首选应用于治疗PCOS-HA 患者，但不良反应多，停药后易反复，尤其对于超重及肥胖患者，可加重脂代谢异常[2-3]。谢波教授从痰、瘀论治PCOSHA，注重肝、脾二脏，以自拟理气化痰方加减治疗，疗效显著。为进一步探讨其疗效及作用机制，本研究以达英-35为对照，对比观察理气化痰方在改善痰瘀互结型PCOS-HA 患者的月经情况、HA相关体征及性激素方面的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年3月至2022年2月期间在广东省第二中医院妇科门诊就诊且明确诊断为痰瘀互结型PCOS-HA的患者，共60例。根据就诊先后顺序，采取随机数字表法将患者随机分为联合组和达英组，每组各30例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组制定的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]。中医诊断标准：参照《中医妇科学》[5]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定痰瘀互结型的辨证标准。主症：月经后期甚至闭经，量少，经色暗，夹有血块，倦怠乏力，或头晕胸闷；次症：痛经，下腹刺痛为主，肢体困重，形体肥胖，大便软或溏；舌脉：舌黯、胖，苔白腻，有瘀点或瘀斑，脉弦滑或涩。主症必备，次症符合1项以上，结合舌脉象，即可诊断。

1.3 纳入标准①符合PCOS 诊断标准，且血清睾酮（T）≥0.48 ng/mL（正常值）；②中医证型为痰瘀互结型；③年龄为18～35 岁的青年女性；④自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有肝、肾、心脑血管等严重疾病的患者；②合并有子宫肌瘤、卵巢囊肿等妇科器质性病变的患者；③患有精神性疾病，不能配合相关治疗和检查的患者；④近3个月曾接受激素人工周期或影响内分泌的药物治疗的患者；⑤有血栓风险或病史的患者；⑥已知对本研究所用药物过敏的患者；⑦依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗 2 组患者均给予运动及饮食指导，嘱适当减重，多吃新鲜蔬菜，保持心情舒畅，避免熬夜等。

1.5.2. 达英组 给予达英-35 口服治疗。用法：达英-35（炔雌醇环丙孕酮片，拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，批准文号：国药准字J20140114；规格：每片含量2 mg 醋酸环丙孕酮+0.035 mg 炔雌醇），口服，于每次月经周期第5 天开始服用，每天1 片，连续服用21 d 为1 个疗程，下个月经周期第5天同前口服治疗。连续治疗3个月经周期。

1.5.3 联合组 在达英组治疗基础上联合理气化痰方治疗。药物组成为：法半夏9 g，浙贝母15 g，醋莪术10 g，麸炒枳壳10 g，化橘红10 g，川芎10 g，醋香附12 g，赤芍10 g，蒲黄10 g，山楂10 g，玄参10 g，续断10 g，当归5 g，甘草3 g。临证加减：伴经前乳胀者减化橘红，加橘核；血虚不明显者去当归，加当归尾。上述中药均由广东省第二中医院中药房统一提供。每天1剂，常规煎取300 mL，分2 次于早、晚饭后0.5 h 温服，每次各服150 mL，经期停服。连续治疗3 个月经周期。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 症状、体征观察 观察2 组患者治疗前后体质量指数（BMI）、中医证候积分、多毛评分和痤疮综合分级系统（global acne grading system，GAGS）评分[7]的变化情况。其中，BMI=体质量/身高2（kg·m-2）；多毛评分参照世界卫生组织推荐的Ferriman-Gallway 多毛分级评分标准进行评分；中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]，根据主症、次症的严重程度，分为无、轻度、中度、重度4 级，分别计为0、1、2、3 分，各项证候评分之和为中医证候总积分。

1.6.2 性激素水平检测 分别于治疗前后的月经周期的第2～4 日清晨采集患者的空腹肘静脉血，采用化学发光法测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）含量，计算LH/FSH值。观察2组患者治疗前后各项性激素水平的变化情况。

1.6.3 安全性评价 观察2 组患者治疗期间不良反应发生情况，以及血、尿、大便常规和肝肾功能等安全性指标的变化情况。

1.6.4 临床疗效评价标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]。显效：治疗后月经情况（经期、经量、血块量）接近正常（周期为37 ～40 d），血浆性激素指标明显改善，高雄激素症临床表现等较前明显改善；有效：治疗后上述月经情况较前改善，血浆性激素指标较前改善，高雄激素症临床表现等有所改善；无效：经期不规则，血浆性激素水平未见改善，各项症状基本同治疗前。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；等级资料组间比较采用秩和检验。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，2组患者均无脱落剔除病例，均能完成全部疗程的治疗。表1 结果显示：2 组患者的年龄、病程、BMI 等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）（±s）

表1 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）（±s）

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2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗3 个月经周期后，联合组的总有效率为96.67%（29/30），达英组为86.67%（26/30），组间比较（秩和检验），联合组的疗效明显优于达英组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）[例（%）]

2.3 2组患者治疗前后BMI 及中医证候、体征评分比较表3 结果显示：治疗前，2 组患者的BMI、Ferriman-Gallway多毛评分、GAGS评分及中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的BMI、Ferriman-Gallway多毛评分、GAGS评分及中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05），且联合组的降低作用均明显优于达英组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者治疗前后体质量指数（BMI）及中医证候、体征评分比较Table 3 Comparison of BMI and scores of TCM symptoms and signs between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）before and after treatment （±s）

表3 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者治疗前后体质量指数（BMI）及中医证候、体征评分比较Table 3 Comparison of BMI and scores of TCM symptoms and signs between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与达英组治疗后比较

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2.4 2组患者治疗前后性激素水平比较表4结果显示：治疗前，2 组患者的LH、LH/FSH、T、E2等各项性激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的LH、LH/FSH、T、E2 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且联合组的降低作用均明显优于达英组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者治疗前后性激素水平比较Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）before and after treatment（±s）

表4 2组多囊卵巢综合征伴高雄激素血症（PCOS-HA）患者治疗前后性激素水平比较Table 4 Comparison of sex hormone levels between the two groups of patients with polycystic ovary syndrome complicated with hyperandrogenemia（PCOS-HA）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与达英组治疗后比较

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2.5 安全性评价治疗过程中，2 组患者均无明显不良反应发生，且2组患者的血、尿、大便常规及肝肾功能等安全性指标均无异常变化。

3 讨论

目前多囊卵巢综合征（PCOS）的病因不明，大多认为是包括遗传、环境改变、心理、代谢等多种因素共同作用的结果，涉及多系统，而高雄激素血症（HA）在其发病机制及基本特征的发展中起着核心作用[8]。研究显示，约50%～75%的PCOS患者合并HA，过高的雄激素通过抑制雌孕激素对黄体生成素（LH）的负反馈，使血清中的LH 水平升高，影响卵泡发育进程，从而形成卵巢多囊样改变[8-9]。亦有文献研究[10]指出，过量的雄激素因影响雌性胎儿编程基因的表达，是形成PCOS的根本原因。积极治疗HA 及改善相关体征对PCOS 的治疗及远期健康管理意义重大。尤其是随着物质生活的日益丰富，高达30%～60%的PCOS 患者伴见肥胖，且以向心性肥胖为主[11]。过多的脂肪因子及异常分布可引发或加重HA，过高的雄激素又可驱动功能失调的脂肪细胞分泌有害的脂肪因子，如此恶性循环，使得代谢异常表现如肥胖、多毛、痤疮等逐渐加重；同时，高水平的雄激素亦可进一步抑制排卵，危害着女性的心理及生殖健康。而有研究[1，12]表明，减重5%～10%即可明显改善PCOS 患者的HA 及其他代谢异常，有效改善性激素水平及排卵情况。

中医学中无PCOS的对应病名，大多根据其临床表现以“月经后期”“闭经”“不孕”等论治，认为其发病与肾虚、肝郁、脾虚密切相关，痰浊、瘀血为其主要病理产物。《丹溪心法》言：“痰挟瘀血，遂成窠囊”，最早指出痰瘀形成的窠囊阻滞冲任胞宫带脉为PCOS 的发病机制[13]。痰浊及瘀血均为气血功能紊乱之产物，既互为因果，又皆为阴邪，极易互结致病，与单纯的痰或瘀相比更为胶着。二者壅塞胞宫胞脉，则血海蓄溢受阻而见月经后期或停闭；聚于带脉，则见腹型肥胖；血瘀较甚者，则见皮肤黑斑、黧黑。又“脾为生痰之源”，脾主运化，若饮食失常、忧思劳倦、湿邪侵袭，损伤脾气，使脾失健运，水谷精微转输失常，则聚湿成痰。《济生方》云：“人之气道贵乎顺，顺则津液流通……一失其宣则气道闭塞，……结而为痰”。肝喜条达，主疏泄，此气道之“顺”与“闭塞”皆仰赖于肝对气机的调节。女子本多抑郁恚怒，患者多为青春期、育龄期女性，生活、工作压力较大，肝气易郁，则津液虽可转输却不能顺行而停滞成痰；肝木不舒，复乘脾土，进一步损伤脾之健运。气滞痰阻，则血行不畅，日久成瘀。因此，对于年纪较轻、病程较短的患者，肾虚之征相对轻浅，而以形体肥胖、面部泛溢油脂、毛发增多或黑棘皮症等痰湿瘀滞之象偏重者，当注重调理肝脾，及早理气化痰、活血化瘀，使痰消瘀散，冲任胞脉方可通畅，血海胞宫才得以恢复正常规律。现代研究[14-15]发现，超重及肥胖患者的全身糖脂代谢异常更为显著，佐以化痰中药可显著改善卵巢局部代谢而促进排卵。龙泳伶等[16]通过网络药理学研究发现，化痰活血之加减苍附导痰汤可通过多靶点调节PCOS 患者内分泌稳态，从而起到减轻体质量、改善代谢异常的作用。

理气化痰方乃谢波教授以苍附导痰汤为底方，结合多年临床经验所拟的验方，常用于PCOS、妇科癥瘕、月经不调等的治疗。方中法半夏、浙贝母擅于化痰散结，加以赤芍、蒲黄活血化瘀；山楂健胃消食，分消膏脂厚味；PCOS 常见月经按期未至，数月一行，胞宫气血积滞已久，多有瘀血滞着，故以莪术增强行气破血之效；橘核理气散结，川芎、香附行气活血、疏肝解郁，使气行瘀化而无耗散之弊；续断辛散温通，补肝益肾、调理冲任；玄参滋阴，当归补血活血。全方以理气化痰为主，助痰湿及饮食积滞分解消散，再以行气散结与活血化瘀之药合用，荡涤痰瘀积滞，方可调理冲任，使胞宫胞脉通畅，则月经可按时来潮，泛溢面部、肌肤之有余湿邪亦无处停滞，故痤疮、多毛可改善，体质量亦可下降。

现代药理研究发现，方中化痰要药之半夏、浙贝母可显著抑制红细胞聚集，降低血黏度，从而改善血瘀证[17]。半夏-当归药对可通过溶栓、抑制炎症因子释放和血管损伤、调控排卵相关信号通路以达活血化瘀、理气调经之效[18-19]。蒲黄可抑制脂质过氧化，调节脂质代谢，亦可降低纤维蛋白原、改变异常的血液流变学而改善局部血瘀情况[20]。山楂中的山楂叶黄酮可抑制脂肪生成相关的基因、增强脂质氧化[21]；枳壳中的黄酮苷类物质可调节体内脂质代谢、逆转高脂饮食导致的肠道菌群失调，进而改善肥胖[22]。

本研究发现，在达英-35治疗的基础上联合应用理气化痰方治疗痰瘀互结型PCOS-HA 患者，不但可有效改善患者的月经情况，在改善HA相关体征（如多毛、痤疮等）、缓解临床症状以及改善性激素水平方面也更具优势（P＜0.05 或P＜0.01），同时对于超重及肥胖患者，还可明显减轻体质量（P＜0.01），其机理可能与调节患者血黏度及脂质代谢有关。由此可见，该方疗效肯定，安全性高，值得临床借鉴。