肝内胆管癌的手术治疗相关问题浅谈

孙江阳,蔡常春

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院肝胆胰外科,湖北 武汉 430014

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是发生在肝脏二级及以上胆管的恶性肿瘤,仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinomama,HCC),约占原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)的10%[1-2]。ICC的可能致病因素包括乙型或丙型肝炎病毒、肝硬化、原发性硬化性胆管炎、糖尿病、饮酒或肝吸虫感染等因素[3-4]。尽管ICC与HCC均归类为PLC,但它们在临床表现、生物学特点、手术切除及淋巴结清扫(lymph node dissection,LND)范围等方面还是存在诸多不同,这使得ICC治疗具有其独特性[5-6]。目前,外科手术切除仍是治疗ICC首选的手段,其他治疗手段仍未有突破性进展。本文结合笔者单位临床经验,浅谈当前ICC手术治疗相关的几个关键问题。

一、肿瘤可切除性的评估

根治性手术切除关键的第一步是对病人病情的评估及手术时机、手术方式和切除范围的把握。目前,在肝脏肿瘤方面,评估癌灶是否可以根治性切除的共识标准包括:肿瘤侵犯胆管、血管的程度,是否存在肝内、局部和远处淋巴结转移,残余肝体积是否足够以及病人的全身状况是否能耐受手术等因素。并综合Child-Pugh评分、影像学三维重建结果及吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)排泄试验来综合判定病人肝功能储备状况、评估切除体积和剩余肝体积,进而制定个体化的手术方案。

以往观点曾认为,局部的淋巴结转移,特别是肝门淋巴结转移是ICC手术的相对禁忌证[7]。但是随着新的临床统计研究发现,早期的肿瘤病人往往也有肝门淋巴结的肿大,对此类病人及时进行根治性手术联合LND也可以收获较好的预后[8]。所以,也有观点认为伴有局部淋巴结转移的ICC病人,只要术中可以清扫转移的淋巴结,仍符合可切除的范畴,选择手术治疗仍是有益的[9]。目前,我国外科学界对胆管癌外科治疗共识认为:病人全身情况能够耐受手术,无远处转移,均应积极争取行手术治疗,获得根治性切除。但是,对于肝门汇合部胆道梗阻的胆管癌病人,若伴有胆管炎症、肝肾功能严重异常或营养状况差,同时胆红素>200 μmol/L,有可能行大范围肝切除者,应考虑先行胆道引流,待炎症基本控制、肝肾功能及营养状况改善、且胆红素<85 μmol/L后行半肝乃至更大范围的根治性切除手术[4]。虽然ICC病人中,病灶侵犯肝门部引起严重黄疸的比例相对较小,但若出现以上情况,也基本按这一原则在进行术前准备。只是在术前减黄的持续时间和胆红素降低标准上,目前还存在较多的争论[10]。由于减黄效果不仅与病人的基本情况相关,还与引流方式、操作者的经验和操作精细程度有关,并且过长的减黄时间还可能导致肿瘤进一步进展或发生转移,从而降低手术效果或失去手术机会。因此,对于减黄持续时间和肝功能改善的评估标准,还需大量的临床资料来帮助制定更加细化和可量化的评估体系。

二、手术方式选择

目前,随着腔镜技术的普及,肿瘤外科整体朝着微创化与精准化方向发展。腹腔镜、机器人肝切除在肝脏肿瘤手术中的应用逐年增加。对于肝脏肿瘤病人来讲,手术治疗主要有肝切除和肝移植两种。从方式上来说,又可以分为开腹手术、微创手术(腹腔镜和机器人)两种方式。在一些大的医疗中心,已经突破了传统认为的腔镜下肝脏手术困难肝段或者“禁区”。腹腔镜肝切除有更容易的疼痛管理和更短的住院时间等优点[11]。且对于糖类抗原19-9高表达、怀疑有腹膜转移或肝多发转移的病人,行腹腔镜探查可使约1/3的胆管癌病人避免不必要的开腹手术[12]。但对于微创手术,由于长时间的气腹及CO2在腹腔内流通,造成的所谓“烟囱效应”,可能导致术中肿瘤细胞也随之流动播散[13],这也是许多学者排斥微创技术应用于诸如胆囊癌[14]、肝门部胆管癌[15]以及ICC等这类强侵袭性肝胆恶性肿瘤的主要因素之一。1985年,Stockdale等[16]首次报道了腹腔镜手术后穿刺孔转移(port site metastases,PSM)现象,此后陆续有腹腔镜手术后PSM的报道,且在不同肿瘤类型的微创手术中均有报道,例如在胃癌[17]、卵巢癌[18]、胆囊癌[19]、结肠癌[20]、前列腺癌[21]和输尿管癌等[22],这一度引起了医疗界对腹腔镜手术治疗恶性肿瘤安全性的质疑。但目前总体来看,PSM的发生率还是非常低的。随着微创技术普及,也逐渐有研究开始评估微创手术在ICC中的安全性和效果,结果显示微创手术具有与开腹肝切除术相似的效果[23-24]。

PSM的原因是广泛的,如直接种植、烟雾化的肿瘤细胞播散、手术器械污染、血液播散、手术技术及CO2气腹等[17,25]。本团队通过临床观察也发现,CO2在腹腔内的循环流动的确可增加强侵袭性恶性肿瘤的戳卡孔播散种植概率。但对于这一现象,我们应思考的是:哪些步骤导致了肿瘤细胞播散?哪些操作导致了肿瘤细胞的烟雾化以及如何减少肿瘤细胞的烟雾化?超声刀是否在切除过程中损伤到了肿瘤组织或者转移淋巴结——导致肿瘤细胞汽化进而烟雾化播散转移种植?是否可通过增加超声刀头处的吸引功能来降低刀头工作时组织汽化产生的癌细胞扩散?是否可通过改进和推广免气腹技术来降低PSM的发生?这些问题均还需要进一步的临床研究来回答,而不应简单地将PSM归于微创技术本身而限制其在ICC等强侵袭性肝胆恶性肿瘤手术中的开展。

三、手术切除范围

手术切除的目的是达到根治,如何获得R0切除是所有恶性肿瘤手术切除的终极目标。但ICC术后切缘阳性率高于其他恶性肿瘤,这可能与ICC独特的生物学特性导致转移途径多样有关[26]。目前,ICC的R0切除尚无统一标准,尤其对于切缘距离仍存有争论[27]。现有统计数据表明,ICC病人R0切缘宽度与生存获益之间的相关性较为复杂。日本一项全国性调查研究结果表明,对于肿块型ICC,扩大手术切缘的生存获益尤其明显。当没有淋巴结转移时,宽切缘(切缘≥10 mm)是肿块型ICC预后优于窄切缘(切缘1～4 mm)和中间切缘组(切缘5～9 mm)的重要因素;但当发生淋巴结转移时,窄切缘预后反而优于宽切缘[28]。这说明单纯的宽切缘并不能改善淋巴结转移病人的手术预后,这种结果体现出ICC本身的生物学行为特点对病人预后的影响,弱化了对外科手术切缘的要求,其中具体原因有待于进一步发现。

解剖性肝切除是为提高肝癌手术切除效果而开展的重要术式[29]。腹腔镜技术体系发展后,又出现了门静脉流域解剖性肝切除理论,通过术前三维重建,设计以肿瘤为中心的荷瘤门静脉流域切除范围,也称为“定购”切除[30-31],既能完整切除荷瘤门静脉流域的肝组织,又能保留更多完整的功能性剩余肝体积,这在HCC手术中得到大家一致推崇。近年来,随着肝脏流域学说的发展和解剖学实践证明,门静脉三级分支存在明显的分布区域重合和互补性供血机制[32]。而ICC通常无包膜,呈浸润性生长,且恶性肿瘤本身又可促进局部微环境新生血管生成,导致肿瘤生长并不会受困于门静脉三级分支支配的肝段区域,因此目前大家共识是ICC的肝切除范围应大于HCC。对于具体切除范围,上海王鲁教授团队曾建议根据第7版胆管癌TNM分期决定手术范围:即0～Ⅰ期,行解剖性肝段或者肝叶的切除,在保证肿瘤完整切除前提下保留1～2 cm的无瘤切缘;Ⅱ期,行解剖性肝叶或者半肝切除联合受侵门静脉和血管一并切除;Ⅲ期,行解剖性肝叶或者半肝切除联合受侵Glisson鞘和胆囊切除,肝门LND;ⅣA期,行解剖性半肝切除或肝三叶切除联合胆囊切除和周围局部LND[33]。此观念可能代表了国内目前许多肝脏外科医生对ICC的切除理念。但是这种切除范围对Ⅰ、Ⅱ期ICC并没有强调LND,仍然需要更深入的大样本临床研究数据验证。但总体来讲,目前大多数专家还是赞同在不考虑淋巴结是否转移的基础上,切缘宽度增加,生存期随之延长的结论,因而在手术中尽量去争取更宽切缘[27]。

四、是否常规行区域LND

ICC常伴有区域淋巴结转移[34]。根据肝脏肿瘤原发部位和淋巴结回流途径,日本肝癌研究组曾将ICC的区域淋巴结细分为三站,且左右半肝的区域淋巴结分组有所不同[35-38]。美国癌症联合委员会(AJCC)第8版TNM分期中也对区域淋巴结进行了明确定义,相比于日本标准,其对于原发于左半肝肿瘤的区域淋巴结中增加了膈下淋巴结[39]。这些细节上的差异表明ICC区域淋巴结转移较为复杂,可能存在极大的个体差异性。目前,对于ICC手术中是否应该行扩大的LND,学术界仍有一定的争议[40],因尚无充足证据表明扩大LND有助于提高ICC病人的预后[41]。日本曾有一项研究报道[42],扩大手术治疗ICC,并不能充分提高手术的根治性和手术效果,反而会增加手术病人的死亡率。另一方面,过度的LND还可能会导致病人术后并发症增多,使病人住院时间延长、预后变差[38]。

有统计资料显示高达45%的ICC病人出现了淋巴结转移,这是导致ICC病人术后复发重要的影响因素之一[41]。欧洲[43]与韩国[44]的多中心回顾分析均提示在有淋巴结转移的ICC病人中清扫≥3枚淋巴结,病人的总体生存受益。第8版AJCC指南似乎提前采纳了相关证据,只不过建议清扫数目提高到≥6枚淋巴结。在对163例行LND的ICC病人进行回顾性分析后,Kim等[45]总结得出,不论肿瘤位于何处,应至少进行12组和8组的LND才能获取ICC精准分期。而另有文献[36]报道,除了对12组和8组淋巴结进行常规清扫外,起源于右半肝的ICC应同时清扫门静脉周围和胰头后方淋巴结,而起源于左半肝的ICC则应同时清扫胃小弯侧和贲门周围淋巴结。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南[46]、美国肝胆胰学会(AHPBA)专家共识以及《肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)》[47]中推荐的LND范围亦与上述范围大致相同。考虑到术前影像学检查对淋巴结受累的确诊率很低[48],同时,ICC还存在出现累及远处淋巴结而不影响肝门部位淋巴结的“跳跃转移”现象[38],我们认为LND的价值就显得愈加重要。因此,我们倾向于在不增加手术并发症风险的情况下,推荐在ICC病人手术中常规行肝十二指肠韧带和肝胃韧带(左半肝ICC)LND,而对于Ⅲ、Ⅳ期病人,应尽可能清扫相应的三站淋巴结。但在腹腔镜下,第三站LND(尤其14组和16组)又增加了手术的难度和发生并发症的概率,因此也要依据各医疗单位的实际手术实施能力来权衡。

五、复发病人再手术的价值

ICC肝切除术后死亡的主要原因是肿瘤复发,相关研究报道,ICC术后复发率为46.0%～73.4%[48]。其中,约60%的病例为肝内复发[49-50]。有资料表明,ICC复发后接受二次手术或二次手术联合消融治疗病人的中位生存期(26.1个月)显著高于仅接受经肝动脉行区域治疗的病人(9.6个月)[51]。二次手术的效果明显好于其他治疗方案。然而,由于肿瘤复发的个体差异性较大,二次手术又难度上升,仅10%～30%的病人有机会行再次肝切除[2]。因此,ICC复发后的手术治疗应根据病人身体状况,复发灶的数量、位置,残肝体积以及医疗中心的手术经验等因素综合考虑,符合再次手术标准者应仍以积极手术为主。对于肝外复发者,目前多不推荐再次手术。

六、是否对ICC病人推荐肝移植

早期,临床资料显示肝移植治疗ICC的2年生存率约为30%,因此在大多数医疗中心,ICC一直都是肝移植的相对禁忌证[52]。近几年,由于新辅助化疗、放疗方案的应用和严格筛选入组病人,ICC病人肝移植术后总生存率已经取得明显改善[53]。2014年以来,多项回顾性队列研究表明,ICC病人接受肝移植后,疗效令人满意。特别是对肿瘤最大径<2 cm的ICC病人进行肝移植的手术效果甚至可媲美米兰标准下的HCC肝移植[54]。在国内,上海同济医院于2017年报道了13例ICC病人接受肝移植术后1年和3年总生存期以及无复发生存率(recurrence-free survival,RFS),均显著高于肝切除病人[55]。2021年,一项Meta分析[56]汇总了18项研究和1项注册登记研究(共740例),结果显示极早期组(单发、最大径≤2 cm)的5年RFS显著高于进展期组(67%比34%)。虽然这些报告令人振奋,但是在器官来源普遍缺乏的背景下,尤其是在中国,对于最大径≤2 cm的ICC病人优先推荐行肝移植方案,无论是医生或病人,估计目前均难以接受。因此,我们也赞同对ICC病人原则上不推荐肝移植。但对于严重肝功能障碍而不适合常规手术治疗的极早期ICC(最大径<2 cm)病人,肝移植或许是一种潜在可行的选择方案。

七、小结

现阶段,ICC的发生、发展及转移机制并不完全清楚,随着相关学科的不断深入研究和总结,ICC治疗已发展成为以手术切除为中心的多学科综合治疗模式。在目前药物治疗未有突破的境况下,手术效果仍是决定病人预后的核心环节,但在切除范围、LND的规范和安全性方面,每个中心仍存在较大的差异,同质性较差。如何依据病人的肿瘤分型、机体情况及手术医师能力来制定合理的手术方案,仍需要更加完善的决策体系和操作规范来指导。

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