胰腺癌诊疗的进展与展望

沈柏用

胰腺癌是一组主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤,恶性程度极高。胰腺周围的解剖结构复杂,肿瘤与腹腔大血管(腹腔干、肝总动脉、肠系膜上动/静脉、门静脉等)关系密切,早期易发生淋巴结转移、神经丛侵犯。胰腺为腹膜后位器官,胰腺癌起病隐匿,缺乏特异的早期症状,故早期诊断率低,致使大多数患者确诊时已处于中晚期,手术切除率低,总体临床治疗效果不佳,病死率居高不下,患者5年生存率<8%,预计至2030年,胰腺癌将成为全球致死率排名第二的肿瘤[1]。近年来,随着手术技术的更新和提升,胰腺癌手术风险大幅度降低,但术后5年内复发率仍高达80%[2]。通过治疗路径的革新和新型药物的开发,应用于胰腺癌各个分期的系统治疗不仅可延长患者的生存时间,也能改善晚期患者的生存质量。当下针对胰腺癌全疾病周期各诊疗环节尚存在许多争议,需要进一步探讨及验证。因此,笔者就目前胰腺癌诊疗的新进展进行总结,以期为临床工作提供参考依据。

1 早期诊断

胰腺癌的早期诊断率低,临床上急需开发针对胰腺癌精准有效的早筛、早诊新技术。液体活组织检查(简称活检)作为体外诊断的重要分支,具有快速、便捷且侵入性小的优点,能够检测出肿瘤释放到血液中的血清肿瘤标志物、循环肿瘤细胞(circulatingtumor cells,CTC)[3]、循环肿瘤DNA(circulating-tumor DNA,ctDNA)[4]及甲基化、RNA等。

ctDNA是基于对肿瘤相关驱动基因变异的检测,利用ctDNA突变进行肿瘤筛查可能具有较好的特异性[5],但由于早期肿瘤患者血液中ctDNA含量低,因此目前多用于局部晚期或远处转移的肿瘤筛查。通过循环DNA(circulating-free DNA,cfDNA)检测DNA甲基化特异位点可以追踪信号的来源,从而实现组织溯源[6],具有独特的鉴别诊断价值,目前已在肺癌和结肠癌中得到验证[7];外周血中包含多种RNA,其中微核糖核酸(microRNA,miRNA)在细胞生长、发育及疾病发展中起着十分重要的作用,近年来的研究发现血清中miRNA在肿瘤中呈现特异性表达,可作为潜在的血清生物标志物用于疾病的诊断和疗效评估。采用联合型液体活检技术或许可以弥补单一标志物检测的缺陷,因此基于不同组学(cfDNA甲基化、血清肿瘤标志物、ctDNA突变、血液RNA)的联合型液体活检技术对胰腺癌早筛、早诊的研究具有广阔的临床应用前景。通过将16个基因的ctDNA和8个蛋白质生物标志物结合的CancerSEEK血液检测方式可以对包括胰腺癌在内的8种癌症进行早期检测,灵敏度为69%～98%[8]。一项基于cfDNA甲基化用于多瘤种的早期诊断研究[9]结果显示,不同分期瘤种诊断灵敏度为78%、特异度为99%,组织溯源准确率可以达到93%。既往有研究[10]发现,ctDNA中KRAS基因突变检测联合4种血清标志物[CA19-9、CEA、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)和骨桥蛋白(osteopontin,OPN)]检测较单纯使用KRAS基因突变检测可提高对胰腺癌检测的灵敏度(64%比30%)。目前,上述研究正在临床模型的验证阶段。

2 手术治疗

2.1 微创手术 随着材料学、工程学、仿生学等医学交叉学科的发展,微创手术技术不断发展,并逐渐由腹腔镜手术转为操作更精准的机器人手术。机器人胰腺手术自2003年由Giulianotti教授等[11]首次报道以来,发展速度迅猛,其安全性和可靠性已得到广泛证实。已有多项研究[12-14]结果显示,机器人胰腺手术在手术时间、术中出血量及术后恢复时间方面优于开腹手术。随着近年来机器人手术对胰腺癌的肿瘤根治性逐渐被临床医师认可,机器人胰腺手术逐渐被认为是胰腺癌手术切除的合理选择,在最新的美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ,NCCN)胰腺癌诊治指南中,微创手术与开放手术一起被认为是胰腺癌手术治疗的金标准。上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺疾病诊疗中心已完成3 000余例各类机器人胰腺手术,机器人手术对胰腺癌的疗效已有多篇临床研究报道;针对难度较大手术如血管重建,机器人手术也切实可行[15]。基于自身经验,笔者认为,对于无远处转移或血管侵犯的胰腺癌,可与良性肿瘤一样,将微创手术作为手术切除的最佳选择;对于瘤体较大或毗邻甚至侵犯周围大血管的胰腺癌,抑或患者出现局部阻塞性胰腺炎表现,则选择开腹手术更为合适,可以控制术中大出血,同时对于需行血管重建的患者,开腹状态下缝合角度更大,更有利于术中调整,从而更好地提高手术安全性。此外,由于微创胰腺手术存在一定难度,故在年手术量较大的胰腺中心开展较为合适,对于年手术量较小的医院,应将开腹手术作为首选。笔者认为,随着外科医师对微创手术技术操作的不断熟练和医疗器械研发的不断发展,其在胰腺癌手术中所占比重将进一步增高。然而,开腹手术并不会完全被替代,仍有一部分胰腺癌患者并不适用微创手术,应根据患者自身情况制订个体化的手术方案才能为患者带来最大的获益。

2.2 围手术期特殊并发症 随着手术技巧和围手术期管理水平的提升,在高通量的胰腺中心胰腺手术后围手术期死亡率已显著降低,但围手术期并发症的发生率仍维持于40%左右。胰腺外科医师们始终在致力于提高对术后并发症的认知水平和探索有效的预防措施。近年来,许多研究开始聚焦于胰腺术后急性胰腺炎,认为其可能是长期以来被人们所忽视的那个“幽灵”,并与胰瘘、出血、胃排空障碍、胆瘘、乳糜漏及腹腔感染等并发症的发生密切相关。2022年,国际胰腺外科研究小组(International Study Group of Pancreatic Surgery,ISGPS)将胰腺术后急性胰腺炎纳入胰腺术后并发症,并进行正式定义与分级。根据这一定义,笔者团队通过对上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺疾病诊疗中心胰十二指肠术后患者进行的大样本回顾性分析进一步证实,术后急性胰腺炎是术后的一种独立并发症,具有独特的临床转归[16]。通过分析发现,一部分术后急性胰腺炎表现为早期自限性的炎症反应,个别可能会引起坏死性胰腺炎;另一部分术后急性胰腺炎可导致胰瘘的发生。如何预防或早期干预术后急性胰腺炎可能是未来降低胰腺手术围手术期并发症发生率的一种关键手段。由于胰腺术后急性胰腺炎是由残余胰腺引起的一系列术后早期炎症反应,如在一定程度上抑制这些炎症反应,即可有效降低术后并发症的发生率。笔者团队基于这一理论,开展了地塞米松对胰十二指肠切除术术后并发症影响的前瞻性随机对照研究,希冀于未来研究的结论能够有助于降低胰腺手术围手术期并发症的发生率。

3 精准治疗

3.1 靶向治疗 基因检测作为靶向治疗的基础,在多种实体瘤的治疗中取得了重大进展。一项真实世界研究[17]结果显示,相较于无活性突变或有活性突变但未接受匹配治疗的胰腺癌患者,接受匹配治疗的患者总体生存期可延长超过1年。然而,由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性,绝大多数基因变异信息的临床意义仍不够明确,限制了基于基因学检测的靶向治疗在胰腺癌临床诊治中的应用。

90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变,目前对于EGFR基因扩增并KRAS基因野生型的晚期胰腺癌患者推荐使用厄洛替尼(Erlotinib)联合吉西他滨治疗[18];对于携带KRAS基因G12C位点突变的患者推荐使用AMG510治疗[19];对于G12D位点突变的小分子药物MRTX1133,也在临床前阶段观察到疗效[20];Schultheis等[21]研究结果提示,KRAS基因野生型的患者可获益于尼妥珠单抗治疗。Golan等[22]研究结果提示,携带BRCA1/2基因突变的患者,可在铂类药物化学治疗(简称化疗)后选择奥拉帕利维持治疗;也有研究[23]结果提示,携带DNA损伤修复基因突变的患者均可能从铂类药物化疗联合多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂治疗中获益[23]。此外,一些罕见突变的靶向治疗包括:BRAF基因V600E位点突变阳性患者使用达拉菲尼联合曲美替尼治疗;RET基因融合阳性患者使用赛普替尼治疗;NTRK基因融合阳性患者推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗。目前大多推荐上述靶向治疗用于胰腺癌晚期患者,且多为单药使用,但笔者认为化疗联合靶向治疗的一线组合方案仍是未来肿瘤治疗的趋势。

3.2 免疫治疗 对于高度微卫星不稳定(high frequency-microsatellite instability,MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, dMMR)的患者推荐使用免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)治疗,但仅2%的胰腺癌患者符合治疗指征[24]。目前获批用于晚期胰腺癌治疗的免疫药物仅为帕博丽珠单抗(Keytruda)。

3.2.1 肿瘤疫苗 癌症的一大特点是基因突变,突变可产生肿瘤特异性新抗原表位,这些表位若被自体T细胞识别为外来物,人体的免疫系统可识别这些新抗原并对其产生免疫反应,然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低,不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。理论上,这些突变可构成理想的肿瘤疫苗靶点,通过主动的治疗性肿瘤疫苗干预,激活免疫系统对肿瘤细胞进行针对性攻击。基因组学、数据科学和肿瘤免疫治疗的技术进步,目前已能够快速绘制基因组内的突变图,再结合患者的人白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)分型,合理预测并选择肿瘤靶点,并按需个性化设计针对特定患者肿瘤的治疗[25]。

胰腺癌有多种机制逃避免疫系统的监视,具有高度免疫抑制性,是典型的所谓“冷肿瘤”。目前在其他肿瘤中应用极广的程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抗体等免疫疗法,对胰腺癌的治疗效果不尽如人意。免疫治疗在胰腺癌领域虽刚起步,但进展飞速。胰腺癌的基因突变情况与其他肿瘤不甚相同,其高频突变不多,较高者如KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4基因等[26]。因此,未来可设计针对高频突变的肿瘤疫苗,根据基因检测结果预测对疫苗可能有效的患者直接使用。胰腺癌的肿瘤异质性大,大部分患者有其独特的突变,或者同一患者原发灶与转移灶、不同转移灶之间的突变均不相同,需针对个体设计个性化的肿瘤疫苗。目前针对胰腺癌注册研究的疫苗以多肽疫苗最多见,此外还有DNA疫苗、树突状细胞疫苗等。随着新型冠状病毒的流行,现对mRNA疫苗研究的热度极高。Rojasl等[27]在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上报道,mRNA个体化新抗原疫苗与程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)阻断剂联合使用,在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的1期临床试验中获得较好的效果。

3.2.2 细胞免疫治疗 过继性细胞免疫治疗(adoptive cell therapy, ACT)已在血液系统肿瘤中获得“完全缓解”的临床效果,近年来在胰腺癌的治疗中也取得了一些进展。T细胞浸润程度与胰腺癌患者良好预后的相关性表明肿瘤浸润淋巴细胞 (tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)具有治疗胰腺癌的潜在活性。临床前研究[28]已证明,可从胰腺癌新鲜肿瘤标本中分离和体外培养扩增TIL。但胰腺癌患者缺乏免疫细胞浸润、肿瘤特异性抗原的选择,以及细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)等不良事件均使TIL疗法[尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)]的发展受到限制[29]。在胰腺癌中,KRAS基因具有高突变率(达85%)和保守的突变谱,主要包括KRAS基因G12D位点和KRAS基因G12V位点突变[30],这使得开发具有广泛靶向性、高亲和力、高抗肿瘤活性和低毒性的新抗原T细胞受体工程化T细胞(T cell receptor-gene engineered T cells,TCR-T)治疗成为可能。目前已有部分针对KRAS基因突变的TCR-T疗法处于临床研究阶段。2022年,Simnica等[31]报道了1例晚期胰腺癌患者,在接受了靶向KRAS基因G12D位点突变的新型TCR-T治疗后肿瘤达到部分缓解(肿瘤体积缩小了72%)。

此外,嵌合抗原受体自然杀伤细胞疗法(chimeric antigen receptor natural killer cells immunotherapy,CAR-NK)因具有较高的安全性和较少引发CRS等优点备受关注,相关科学探索和临床研究已在部分血液肿瘤和实体瘤中开展。由于胰腺癌的异质性和复杂性,其治疗仍具有挑战性。目前,针对胰腺癌的细胞免疫治疗除了传统的ACT外,还需开发新的治疗方法。例如,选择肿瘤特异性新抗原、通过基因编辑技术敲除免疫抑制信号分子或开发“即用型”疗法等,可提高ACT治疗胰腺癌的安全性、抗肿瘤疗效和可适用性。同时,基于多模式免疫治疗策略已经在多种肿瘤治疗中获得成功。ACT联合放射治疗(简称放疗)、化疗或其他肿瘤免疫药物的治疗,通过重塑免疫微环境,将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”,以增加肿瘤对ACT的敏感性,有望在胰腺癌治疗中产生协同效果。目前,ACT仍是胰腺癌治疗的研究热点,精准治疗和联合治疗被认为是未来胰腺癌ACT的主要开发策略,可能成为胰腺癌治疗的新突破。

4 治疗期间心理健康

心理障碍是胰腺癌患者诊疗过程中常见但又易被忽视的病症。一旦被诊断为胰腺癌,患者会遭受沉重的打击,随之而来的心理障碍,如焦虑或抑郁等,很可能导致患者产生自杀倾向[32]。虽然胰腺癌的主要死因仍为癌症本身,但随着诊疗技术的进步及患者生存周期的延长,非癌症性死亡的比例越来越高[33]。一项基于英国人群的研究[34]显示,胰腺癌患者的自杀风险是普通人群的3.89倍,在所有癌症患者自杀原因中位居第二。因此,临床工作者应更加重视胰腺癌患者的心理状态。

胰腺癌患者的心理障碍与多种因素相关。其中,肿瘤晚期患者发生心理障碍的风险更高[35]。胰腺癌确诊时间(确诊后1年内)是患者心理障碍发生的危险因素之一[36]。疼痛缓解效果不佳则是另一个重要的危险因素,疼痛会导致患者发生心理障碍,而心理障碍则会导致疼痛体验放大。药物或酒精滥用史也是心理障碍发生的危险因素,可能与此类患者长期存在的病前心理脆弱性相关[37]。婚姻状况不理想的患者及男性患者的心理障碍发生风险更高,因为此类患者心理承受能力更弱且较难获得必要的精神支持[38]。此外,内分泌水平异常也会导致心理障碍发生风险增加,胰腺作为体内重要的内分泌器官,此效应相比其他肿瘤更为明显[39]。

对于临床工作者而言,需要做到对胰腺癌患者心理障碍的准确识别、诊断及治疗。首先,对患者进行心理宣教及监测其心理状态刻不容缓,尤其对于心理障碍发生风险较高的患者[40]。对于无法耐受肿瘤疼痛的患者,应及时给予止痛药物;对于部分已发生心理障碍的患者,应采取认知疗法及辩证行为疗法等改善其心理状态。若心理干预疗效欠佳,则应考虑辅以适当的药物治疗,如抗抑郁药物、精神兴奋剂等。及时且适当的心理治疗能有效地缓解胰腺癌患者的心理障碍,提高其生活质量,改善其整体预后。

5 总结与展望

胰腺癌是目前治疗效果最差的恶性肿瘤,被称为“癌中之王”。为了改善胰腺癌患者的预后,一方面在临床诊疗中有必要推进以疾病为中心,以循证医学为基础的MDT诊疗模式,达成高质量的“防、筛、诊、治、康、访”的全生命周期闭环流程管理,从根本上寻求改善患者结局的康复路径;另一方面也应注重基础科研,积极建立便捷、高效的早筛、早检技术前移就诊窗口,挖掘关键性治疗靶点,开发新型治疗手段并开展高质量临床研究实现成果转化,以期为胰腺癌的治疗提供更有价值的参考,真正为患者的健康负责。