胰腺囊性肿瘤中国学者研究现状和思考

吴文川 陈强达

临床上常见的胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasm,PCN)包括浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm,SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)、导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)和实性假乳头状瘤(solid pseudopapillary neoplasm,SPN)等。除少数PCN患者因局部压迫造成相应的临床表现外,多数患者在健康体检中发现。随着影像学技术的发展及应用普及,我国PCN的检出率逐年增高,PCN相关研究亦增多。以下对中国学者关于PCN的研究进展进行总结与思考,为我国PCN的进一步研究提供参考。

1 Web of Science数据库和中国知网(China National Knowledge Internet,CNKI)数据库的中国学者文献统计分析

通过Web of Science 数据库检索中国学者关于PCN的相关研究,排除主要单位非中国及非PCN为主要方向的研究。截至2022年8月,相关文献数量为294篇,创建引文报告显示篇均被引频次为10.24次,研究论文发表数量总体呈上升趋势。将最近10年的文献信息提取并导入CiteSpace软件,进行关键词及机构的共现分析。最近10年的英文研究关键词聚焦于疾病的特征、管理、诊断、鉴别诊断、恶性风险因素和手术治疗等。机构共现分析结果显示,PCN研究的主要机构为复旦大学、浙江大学、上海交通大学、中国科学院等,各机构之间的合作较少。见图1。

A 中国学者PCN文献年度发文量和被引频次 B 英文文献关键词 C 机构共现图

通过CNKI数据库检索中国学者关于PCN的相关研究,截至2022年8月,相关文献数量为1 392篇。中文PCN研究数量总体呈上升趋势,但最近10年的研究数量维持稳定。最近10年的中文研究关键词及机构的共现分析显示,中国学者的研究也主要聚焦于PCN的诊断、鉴别诊断、外科手术等;PCN研究的主要机构为上海交通大学医学院附属瑞金医院放射科、北京大学第一医院普通外科、南京医科大学第一附属医院胰腺中心、复旦大学附属中山医院胰腺外科、哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科,各机构间的合作极少,仅为医院科室之间的合作。尽管如此,中国学者在PCN研究领域仍取得了不可忽视的成果。见图2。

A 中国学者PCN文献年度发文量 B 中文文献关键词 C 机构共现图

2 中国学者在PCN中的研究现状

2.1 流行病学 近年来,CT、MRI等影像学技术迅速发展,已被广泛应用于PCN的诊断与术前评估。PCN在我国并非罕见,人群中粗发病率为1.31%～1.75%,发病人数可随着年龄增长而逐渐增多,且女性患者略多于男性。本中心的一项回顾性研究[1]发现,PCN的CT检出率为1.91%,MRI检出率为3.36%,两者间的差异有统计学意义;分析其原因为MRI较CT能更有效地检出直径<2 cm的PCN。由于国内健康体检及疾病随访期间仍以CT检查为主,故PCN的发病率被低估。

2.2 诊断及鉴别诊断 目前,中国学者的研究多集中于探究影像学(如超声、CT、MRI),以及内镜下超声抽吸囊液、激光共聚焦等方式诊断、鉴别诊断各类PCN的价值及优劣性,包括良性PCN与恶性PCN、MCN与SCN、SPN与非功能性胰腺神经内分泌肿瘤。随着影像组学及深度学习算法的发展,中国学者基于各种影像学特征开发的计算机辅助诊断模型,有望提高临床医师利用影像学资料诊断PCN的准确率,加快诊断速度[2]。Pu等[3]的研究发现,恶性IPMN患者血清TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8水平显著升高。基于这4个细胞因子水平构建的循环细胞因子评分联合两个高危特征(存在实性成分及主胰管直径>10 mm)构建的列线图模型在训练集、验证集中具有较高的良、恶性IPMN鉴别效能,AUC值分别为0.928、0.873,为长期随访的IPMN患者提供了一个有价值的病情监测工具,以便能及时进行手术干预。此外,不少中国学者尝试利用其他血清学指标,如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)、铁蛋白、高密度脂蛋白胆固醇水平等来鉴别诊断良、恶性PCN,但鉴别效能欠佳。目前,循环肿瘤DNA、RNA、蛋白质及细胞外囊泡对胰腺导管腺癌早期诊断的价值被广泛报道,但尚未有中国学者详细探究这类液体活组织检查对良、恶性PCN的诊断效能,有待进一步的研究。

2.3 治疗 大部分PCN为良性,临床上仅需密切随访观察,因此需严格把握手术指征。尽管如此,由于PCN对其他治疗均不敏感,手术切除仍是最主要、最关键的治疗手段。随着微创技术的进步,腹腔镜及机器人这两种微创手术方式已被应用于PCN的治疗。国内同行们也针对PCN的各种术式进行评估、比较与探讨。中国人民解放军总医院肝胆胰外科团队对行机器人胰腺切除术的174例IPMN患者的手术疗效进行评估,结果显示该手术安全可行,术后患者预后良好,提示机器人胰腺切除术是治疗IPMN的一种可行方式[4]。上海交通大学医学院附属瑞金医院外科团队对198例接受机器人手术(机器人组)及39例接受腹腔镜手术(腹腔镜组)的PCN患者进行比较,结果显示,机器人组患者术中出血量显著少于腹腔镜组,保脾率显著高于腹腔镜组,而两组间术后并发症胰瘘发生率的差异无统计学意义[5];随后该团队比较了机器人手术与开放手术治疗SPN的效果,结果表明机器人手术治疗SPN具有一定优势[6]。微创技术的发展为PCN手术治疗提供了更多的选择,但需严格把握PCN的手术指征,尤其是对于癌变风险低的肿瘤,如SCN和分支胰管型IPMN,术后并发症发生率可达近50%,患者手术风险大于获益,故对这类患者需减少不必要的手术治疗[7]。此外,随着内镜技术的发展,中国学者开发出超声内镜下治疗PCN的方法,如超声内镜引导下聚桂醇消融术,在国内一些医院已开展[8]。上述研究结果显示,超声内镜引导下聚桂醇消融术安全有效,但存在肿瘤不完全破坏、肿瘤复发及种植的风险,仍需大样本长期随访研究进行验证。

2.4 MDT模式 目前MDT模式逐渐在全国各地医院开展。浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科团队的研究[9]结果显示,MDT模式可显著提高术前诊断PCN的准确率。分析其原因:①经MDT讨论的患者在术前会进行CT、MRI或磁共振胆胰管造影(magnetic resonance cholangio pancreatography,MRCP)、超声等多种影像学检查。②放射科医师能帮助整个团队获得更多的阅片经验,外科医师和病理科医师能提供更详细的病史及病理资料以提高诊断的准确性。此外,MDT讨论后制订的治疗方案更有助于促进PCN患者的术后恢复。总而言之,PCN的诊断与治疗涉及胰腺外科、放射科、内镜中心、病理科等多个科室,充分发挥MDT的优势有助于PCN的正确诊断及个体化治疗。

2.5 单中心及多中心的诊治经验 目前中国学者的研究方向大多为单中心对不同类型PCN诊治的经验总结及预后因素分析,缺乏多中心、多地区的大队列数据研究。为了解决这一问题,中华外科青年医师学术研究社胰腺外科研究组回顾性分析了我国16家胰腺中心2006—2016年间2 251例PCN患者的临床和手术资料,进一步证实了不同类型PCN恶性程度的异质性,其中IPMN的恶变率最高,SCN几乎不发生恶变,但近一半的SCN患者术后发生手术相关并发症[10],故术前精确识别SCN等良性PCN有助于避免进行不必要的手术。

3 总结与思考

由于影像技术的普及与应用发展,中国PCN的检出率逐年增高,关于PCN的研究亦增多。中国学者对PCN的研究多集中于单中心对不同类型PCN诊治的经验总结、预后因素分析,以及探究血清学指标、影像学、内镜下超声抽吸囊液等方式诊断与鉴别诊断各类PCN的价值及优劣性,缺少对PCN发病及进展具体分子机制的探索。此外,各机构之间的合作较少,缺乏大规模多中心的队列研究。PCN的诊治涉及多个学科,充分发挥MDT模式的优势将有助于为患者制订个体化、规范化的治疗方案,以改善其预后,提高其生存质量。